小鼠模型中肺纤维化的逆转表明肺纤维化的新治疗靶点

　　正如发表在《细胞死亡与分化》杂志上的一项研究报告的那样，研究人员在特发性肺纤维化或 IPF 小鼠模型中逆转了肺纤维化。

　　给小鼠服用博莱霉素 12 天以建立肺纤维化，然后每天使用 ABT-199 治疗直至 21 天，其医学形式称为维奈托克，一种经美国食品和药物管理局批准用于治疗多种白血病的药物.对照博来霉素小鼠肺纤维化并伴有广泛的胶原沉积。接受 ABT-199 的博来霉素小鼠在 21 天时肺结构正常，没有胶原沉积。

　　研究负责人、阿拉巴马大学伯明翰分校肺、过敏和重症监护医学系教授 A. Brent Carter 医学博士说，这些结果表明了一种新的治疗靶点，可以逆转肺部纤维化重塑。该研究还由 UAB 医学系的第一作者 Linlin Gu 博士领导。

　　肺纤维化是一种慢性疾病，表现为肺组织异常重塑。特发性肺纤维化是最常见的肺纤维化形式，三至五年内死亡率很高。目前批准的药物疗效有限。

　　ABT-199 通过在肺中单核细胞衍生的巨噬细胞中诱导细胞凋亡或程序性细胞死亡来发挥作用。巨噬细胞是大型白细胞，可以吞噬和消化任何没有健康细胞表面蛋白质的物质。目标可以包括癌细胞、微生物和细胞碎片。

　　以前，已知纤维化进展与肺巨噬细胞的细胞凋亡抵抗有关，但人们对这种抵抗的机制知之甚少。此外，现有的教条并没有指出巨噬细胞是纤维化的参与者。相反，它提出肺泡上皮细胞损伤和细胞凋亡的增加是肺纤维化的起始事件。

　　细胞凋亡是对生物体构成威胁或不再需要的细胞的受调控的自杀过程。线粒体是细胞的强大细胞器，在细胞凋亡的内在途径中起着关键作用。Carter、Gu 和 UAB 的同事——试图更好地了解肺巨噬细胞如何产生抗凋亡的机制——很快了解到线粒体也在抗凋亡中发挥关键作用。

　　他们使用肺灌洗液从 IPF 患者中分离出巨噬细胞。他们发现与没有 IPF 的人的肺巨噬细胞相比，巨噬细胞线粒体蛋白 Bcl-2(一种细胞凋亡的调节剂)显着增加。在患有肺纤维化的博莱霉素暴露小鼠的肺巨噬细胞中，线粒体 Bcl-2 也升高。

　　除了博来霉素小鼠肺巨噬细胞线粒体中 Bcl-2 的增加外，Carter 及其同事还发现两种蛋白质——MCU 和 Cpt1a——表现出类似的表达增加。MCU 蛋白是将钙带入线粒体的通道，Cpt1a 是线粒体中的酶，是脂肪酸 β-氧化能量途径的限速步骤。先前已知 MCU 可调节肺巨噬细胞代谢重编程为脂肪酸氧化，并在肺纤维化和细胞凋亡抵抗的进展中起作用。

　　研究人员发现 Bcl-2 受 MCU 调控，沉默 MCU 导致肺巨噬细胞线粒体中 Bcl-2 的显着减少。他们发现 MCU 调节 Cpt1a 与 Bcl-2 特定结构域的结合，后者将 Bcl-2 锚定在线粒体中以减弱细胞凋亡。这种相互作用取决于 Cpt1a 活动。

　　再次观察 IPF 患者的肺巨噬细胞，他们发现 Cpt1a 和 Bcl-2 的水平之间存在直接相关性;来自不同个体的巨噬细胞中的数量一前一后地变化。

　　重要的是，Carter 及其同事发现，在博莱霉素模型中，肺巨噬细胞中条件性缺失 Bcl-2 的小鼠可免受肺纤维化的影响，并且它们也免受石棉诱导的肺纤维化的影响。这些条件性缺失结果为实验奠定了基础，表明 Bcl-2 抑制剂 ABT-199 能够逆转小鼠博来霉素模型中的纤维化。此外，ABT-199 完全阻断了 Cpt1a-Bcl-2 相互作用。在额外的遗传证据中，纤维化也可以通过在已确定纤维化的小鼠中条件性删除 Bcl-2 来逆转。

　　“总的来说，这些观察结果表明，脂肪酸氧化通过与 Cpt1a 结合来稳定线粒体中的 Bcl-2，从而引发细胞凋亡抗性，”卡特说。“此外，这些数据表明单核细胞衍生的巨噬细胞是纤维化进展所必需的，它们提出了一种新的治疗靶点，以防止进行性异常纤维化重塑。”

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