肝癌新疗法的新数据为晚期疾病患者带来希望

　　在三个研究小组在数字国际肝脏大会 (DILC) 上提交了安全性和有效性数据之后，针对晚期或不可切除肝细胞癌 (HCC) 患者的新治疗选择现在可能更近了一步。仅限于单一选择，索拉非尼，这些结果建立在近年来其他发展的基础上，这些发展可以显着改善这种难以治疗的疾病患者的生活。

　　肝癌是全球癌症死亡的第二大常见原因，HCC 占原发性肝癌的 90% 以上。大约 90% 的 HCC 与广泛的风险因素有关，例如慢性乙型和丙型肝炎感染、非酒精性脂肪肝 (NAFLD)、酒精摄入和黄曲霉毒素暴露。HCC 患者的预后仍然很差;例如，在欧洲，在接受监测时诊断为任何阶段 HCC 的患者的三年生存率估计为 47.3%，而在未接受监测时诊断出的患者的三年生存率估计低至 21.8%。然而，近年来越来越多的新兴疗法有可能改善这一前景。

　　IMbrave150 研究在 DILC 2020 上发表，现在发表在新英格兰医学杂志上，研究了 atezolizumab 和贝伐珠单抗 (atezo+bev) 的组合与标准全身疗法索拉非尼的对比。在这项随机、开放标签试验中，既往未接受过全身治疗的不可切除 HCC 患者接受了 atezolizumab 1,200 mg 静脉注射 (IV) + 贝伐单抗 15 mg/kg 静脉注射或索拉非尼 400 mg 每天两次治疗。在总生存率和改进无进展生存期与联合治疗此前在本试验中已有报道。阿特珠单抗的中位治疗持续时间为 7.4 个月，贝伐珠单抗为 6.9 个月，索拉非尼为 2.8 个月。57% 的接受 atezo+bev 的患者(n=329)和 55% 的接受索拉非尼的患者(n=156)报告了 3-4 级的不良事件 (AE)。最严重的 5 级 AE 分别发生在 5% 和 6% 的患者中，接受 atezo+bev 的患者比索拉非尼更多的患者需要皮质类固醇治疗(12% 对 3%)。免疫介导的肝炎的发生率在治疗之间相当，而其他特别感兴趣的 AE 也以相似的发生率发生，并且大多是轻微的(1-2 级)。

　　法国 Gustave Roussy 癌症中心的 Michel Ducreux 教授说：“Atezo+bev 总体耐受性良好，此类治疗中的不良事件是可控的。”“结合之前的疗效结果，这些数据表明，对于既往未接受过全身治疗的不可切除 HCC 患者，atezo+bev 应被视为新的护理标准。”

　　多激酶抑制剂乐伐替尼和帕博利珠单抗(一种抗程序性死亡受体-1 单克隆抗体)的组合也在一线人群的 1b 期研究中进行了研究。患者每 21 天接受 lenvatinib 12 mg/天(8 mg/天，如果体重 <60 kg)和 pembrolizumab 200 mg IV。在 6 名患者的初始安全阶段(第 1 部分)中，没有报告剂量限制性毒性。

　　第二阶段(第 2 部分)包括截至 2019 年 10 月 31 日的 80 名患者，中位治疗持续时间为 8.5 个月，中位随访时间为 11.5 个月。中位总生存期为 22.0 个月(95% CI 14.6-不可估计)，中位无进展生存期为 8.6 个月(95% CI 6.9-9.7)。客观缓解率为 43.8%(95% CI 32.7-55.3)，中位缓解时间为 2.4 个月(范围：1.2-11.8)，中位缓解持续时间为 12.6 个月(95% CI 6.5-18.7)。83.8% (95% CI 73.8-91.1) 的患者实现了疾病控制(定义为完全缓解 + 部分缓解 + 疾病稳定 5 周)。95% 的患者发生了与治疗相关的 AE，其中 35% 的患者经历了严重的不良事件和 3 人死亡。

　　在对 CheckMate 040 试验进行亚组分析后，还提供了先前接受过索拉非尼治疗的晚期 HCC 患者的令人鼓舞的结果。本研究评估了 nivolumab + ipilimumab 在三种不同剂量组合中的疗效和安全性。在接受 3 mg/kg 易普利姆玛和 1 mg/kg 纳武单抗的队列中，50 名先前接受过索拉非尼治疗的患者中，总缓解率为 32%，其中 4 名患者达到完全缓解，中位总生存期为 22.8 个月。该组合已被 FDA 批准作为索拉非尼之后的二线治疗。通过先前接触索拉非尼的持续时间(最多六个月 vs 超过六个月)进一步分析结果。缓解率(36% vs 29%)、疾病控制率(63% vs 46%)和中位总生存期(25.5 vs 19.2 个月)在先前索拉非尼持续时间较长的患者亚组中在数值上更高。然而，在先前索拉非尼持续时间较短的亚组中，基线时较差的疾病特征可能对这些结果产生影响。在安全性方面，任何级别和 3 级或更高级别的治疗相关不良事件的报告率相似。肝毒性也是如此，尽管在先前索拉非尼治疗持续时间较短的患者中，天冬氨酸转氨酶 (AST)/丙氨酸转氨酶 (ALT) 升高 3 级或更高的频率更高。亚组中的患者人数少意味着需要对这些数据进行谨慎的解释。既往索拉非尼持续时间较短的亚组基线时较差的疾病特征可能对这些结果产生影响。在安全性方面，任何级别和 3 级或更高级别的治疗相关不良事件的报告率相似。肝毒性也是如此，尽管在先前索拉非尼治疗持续时间较短的患者中，天冬氨酸转氨酶 (AST)/丙氨酸转氨酶 (ALT) 升高 3 级或更高的频率更高。亚组中的患者人数少意味着需要对这些数据进行谨慎的解释。既往索拉非尼持续时间较短的亚组基线时较差的疾病特征可能对这些结果产生影响。在安全性方面，任何级别和 3 级或更高级别的治疗相关不良事件的报告率相似。肝毒性也是如此，尽管在先前索拉非尼治疗持续时间较短的患者中，天冬氨酸转氨酶 (AST)/丙氨酸转氨酶 (ALT) 升高 3 级或更高的频率更高。亚组中的患者人数少意味着需要对这些数据进行谨慎的解释。肝毒性也是如此，尽管在先前索拉非尼治疗持续时间较短的患者中，天冬氨酸转氨酶 (AST)/丙氨酸转氨酶 (ALT) 升高 3 级或更高的频率更高。亚组中的患者人数少意味着需要对这些数据进行谨慎的解释。肝毒性也是如此，尽管在先前索拉非尼治疗持续时间较短的患者中，天冬氨酸转氨酶 (AST)/丙氨酸转氨酶 (ALT) 升高 3 级或更高的频率更高。亚组中的患者人数少意味着需要对这些数据进行谨慎的解释。

　　西班牙纳瓦拉临床大学的布鲁诺·桑格罗教授说：“纳武单抗和伊匹单抗在先前接受过索拉非尼治疗的患者中产生了具有临床意义的益处和可控的安全性。”“总而言之，我们的结果表明，NIVO1+IPI3 组合是二线晚期 HCC 的一种有前景的新治疗选择，与之前服用索拉非尼的持续时间无关。”

　　西班牙巴塞罗那医院诊所和 EASL 的 Maria Reig 教授说：“这项临床研究将对晚期 HCC 治疗的当前格局产生重要影响，因为它标志着这些患者从单一药物到多种选择的演变。”理事会成员。“医生有责任和挑战为每位患者选择最佳的顺序治疗。在这方面，EASL 致力于支持患者组织和医生应对这一令人难以置信且复杂的临床决策挑战，这不仅取决于治疗和患者特征，还有地理因素。”

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