ROS1+ NSCLC患者克唑替尼耐药的新机制

　　对具有获得性克唑替尼耐药性的原癌基因 1 受体酪氨酸激酶阳性 (ROS1+) 患者的肿瘤活检的分子分析揭示了 v-kit Hardy Zuckerman 4 猫肉瘤病毒癌基因同源受体酪氨酸激酶 (KIT) 中的一个新突变被 KIT 抑制剂靶向。

　　在大约 1-2% 的非小细胞肺癌 (NSCLC) 中，编码 ROS1 的基因发生染色体重排。用克唑替尼(一种小分子酪氨酸激酶抑制剂)治疗 ROS1+ 患者通常会导致持久的肿瘤消退。然而，尽管初始治疗成功，患者通常会对克唑替尼产生耐药性，疾病进展不可避免地随之而来。了解克唑替尼耐药机制并确定新的治疗靶点将有助于指导患者治疗。

　　一组研究人员对一名 ROS1+ 38 岁女性的肿瘤样本进行了分子分析，该女性有 15 包年的吸烟史，被诊断为 IV 期肺腺癌。在克唑替尼治疗前和克唑替尼治疗 15 个月后，当注意到疾病进展和克唑替尼耐药时收集肿瘤活检。对肿瘤样本进行荧光原位杂交 (FISH) 分析或 DNA 测序，以确定 ROS1 融合基因和 SNaPshot(一种针对多种致癌基因的多重检测)中的任何增益或丢失，用于鉴定新的基因突变。针对新发现的基因突变的药物的体外分析是通过在实验室培养表达突变的细胞并将细胞暴露于靶向新突变的药物并测量细胞增殖来完成的。

　　发表在国际肺癌研究协会(IASLC)官方期刊Journal of Thoracic Oncology上的结果显示，与预处理肿瘤样本相比，克唑替尼耐药肿瘤样本中的ROS1融合基因没有变化通过 DNA 测序或 FISH 分析。对克唑替尼耐药肿瘤的 SNaPshot 分析发现了编码氨基酸置换 pD816G 的 KIT 基因中的一个新突变。药物 ponatinib 是一种 KIT 酪氨酸激酶抑制剂，显示出对 KITD816G 激酶活性的抑制作用。此外，在表达 KITD816G 的 ROS1+ 细胞中，添加普纳替尼使细胞对克唑替尼重新敏感。

　　作者评论说，“尽管我们的结果表明，普纳替尼可以在体外克服 KIT 介导的耐药性，但仍不清楚普纳替尼是否可以克服患者的这种或其他 KIT 激活突变。检测 KIT 突变可能允许招募 ROS1+ 癌症患者(或其他致癌基因)，用于 KIT 抑制剂的临床试验，但是根据我们的结果，可能需要维持 KIT 和 ROS1 的双重抑制。

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