RET 重排是肺癌的新癌基因和潜在靶点

　　在 ASCO上公布的结果中，科罗拉多大学癌症中心的一项研究为最近发现的肺腺癌的驱动因素和靶点提供了重要的细节：基因 RET 的重排。这一发现是沿着类似于导致 FDA 批准药物克唑替尼的轨迹的重要一步，该药物靶向 ALK 基因中有些相似的重排。相比之下，ALK 重排存在于 3-5% 的肺癌中，而本研究发现 RET 重排存在于未显示其他癌基因改变证据的富集患者样本队列中的 51 个(15.7%)中的 8 个中。

　　“这是一个令人兴奋的发现。我们从 ALK 阳性肺癌的例子中知道，像这样的重排不仅存在可药物靶点，而且至少在 ALK 的情况下，与这些突变匹配的药物可以产生惊人的改善在目标肺癌患者的生活中，” CU 癌症中心研究员兼 CU 医学院教授 Marileila Garcia 博士说。

　　ALK 突变是克唑替尼靶向的，经常导致 ALK+ 肺癌患者的改善。现在似乎可以以类似的方式靶向 RET 突变，甚至可能使用现有的酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs)，包括凡德他尼、舒尼替尼、索拉非尼和普纳替尼，这些抑制剂已经在临床上用于其他肿瘤类型。

　　“我们开始区分这些肺癌亚群。随着我们找到驱动因素，然后将它们与药物相匹配，我们越来越能够提供针对特定癌症遗传成瘾的治疗。癌症是 ALK 阳性?你的目标是克唑替尼。现在说癌症是 RET 阳性?看起来很有希望我们也可以针对这种突变，“ CU 癌症中心研究员、医学助理教授 Robert C. Doebele 医学博士说CU 医学院的肿瘤学。

　　具体来说，该小组开发了一种 FISH 检测方法来测试肺腺癌患者样本中RET 重排的证据。RET 基因与附近的基因 KIF5B、CCDC6 和 NCOA4 发生反转，以创建一个新的融合基因，该基因包含来自这两个基因的成分。然后，这种融合基因会产生一种蛋白质，该蛋白质始终处于开启状态并驱动这些癌细胞的生长。研究人员随后通过基于 PCR 的方法确认了这些重排的存在。

　　临床前证据表明，上述现有的 TKI 会抑制这种 RET 融合蛋白的活性，从而阻止突变的致癌能力并最终阻止这些癌细胞的生长。

　　“这个测试很重要，”加西亚说。“ALK 阳性肺癌的一个教训是，你不仅需要知道突变会导致癌症以及药物可以阻止其作用，而且你还必须知道谁进行了重排。”

　　该小组的测试是最终将靶向 TKI 处方给最有可能受益的患者的关键步骤，即在该小组的 FISH 检测中显示具有 RET 融合基因的患者。

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