BCL-2抑制剂与常规化疗联合治疗急性髓系白血病

　　近 50 年来，蒽环类和阿糖胞苷为基础的强化联合化疗一直是急性髓系白血病 (AML) 患者的主干疗法。经典的 7 + 3 组合，在 1970 年代试行并在 1981 年作为一项随机研究报告，[1]是大多数诱导方案的基础。从那时起，许多研究测试了柔红霉素和阿糖胞苷的不同剂量和时间表，[2-11]并且他们添加或替代了干扰 DNA 复制的药物(例如，依托泊苷、硫鸟嘌呤、氟达拉滨、氯法拉滨、克拉屈滨)。[8,12–15]不幸的是，迄今为止，此类方法尚未取得突破性结果，导致监管机构批准药物。

　　然而，事情开始发生变化。当添加到强化蒽环类-阿糖胞苷化疗方案时，靶向治疗已被证明有益于特定的遗传/生物 AML 亚组。现在已经达成共识，gemtuzumab ozogamicin，一种与细胞毒性抗生素衍生物加利车霉素相关联的人源化鼠抗 CD33 抗体，可提高预后良好的疾病的存活率，可能还有中等预后风险的 AML。[16–19]类似地，当添加到诱导和巩固蒽环类-阿糖胞苷组合中时，midostaurin 是一种多激酶抑制剂(包括 FMS 相关的酪氨酸激酶 3，FLT3)，可提高FLT3突变型 AML患者的生存率。[20]最后，柔红霉素和阿糖胞苷的脂质体制剂[21]通过脂质清道夫受体进入细胞，已被证明可以提高继发性和治疗相关 AML 的存活率。靶向药物也已被证明对复发/难治性环境有益。[22]

　　在这篇社论随附的文章中，Chua 等人[23]报告了 CAVEAT 研究的结果，这是一项口服 BCL-2 抑制剂维奈托克联合化疗在新诊断的超过年龄的 AML 患者中的 Ib 期剂量递增试验65 岁或 60 岁单染色体核型，适合强化化疗。这项研究的重要背景是在老年不健康的 AML 患者中将 venetoclax 添加到低甲基化剂 (HMA) 或低剂量阿糖胞苷 (LDAC) 中的令人印象深刻的结果。在 II 期研究中，维奈托克添加到 HMA[24]或 LDAC[25]改善的完全缓解 (CR) 加上完全缓解且计数不完全恢复 (CRi; CR + CRi) 率分别从 HMA 的 24.6% 和 27.8% 提高到 67% 和 54%[26,27]，CR 率为 18%与 LDAC。[28]这促使食品和药物管理局批准维奈托克-HMA 和维奈托克LDAC 用于新诊断的 AML 患者不适合强化化疗。现已报道了 维奈托克加 LDAC 与 LDAC 加安慰剂的 III 期研究(VIALE-C 研究)。[29]它证实了维奈托克 加 LDAC 的高 CR + CRi 率 (48%)。然而，尽管使用 维奈托克LDAC 改善了中位总生存期 (OS)，但这种增加没有统计学意义。venetoclax-阿扎胞苷对比阿扎胞苷加安慰剂(VIALE-A 研究)的 III 期数据刚刚以摘要形式在线报告，[30]再次证实了接受维奈托克-HMA 的患者 66% 的高 CR + CRi 率，但显示出高度统计且具有临床意义的生存期从对照组的 9.6 个月延长至 14.5 个月。鉴于此，基于维奈托克 的组合很可能成为新诊断的 AML 患者不适合强化化疗的新护理标准。

　　鉴于此背景，调查在适合患者的强化 AML 治疗中加入维奈托克的潜在益处是非常及时的。一个自然的起点是研究适合强化化疗的老年患者，因为与年轻患者相比，老年患者 AML 的遗传学和生物学差异导致的治疗结果较差。CAVEAT 研究报告了 51 名新诊断的 AML 患者的数据，无论是新发(28 名患者)还是继发性(23 名患者)，中位年龄为 71 岁(63-80 岁)。他们在五个维奈托克剂量递增队列(50–600 mg;维奈托克给药超过 14 天，第 -6 天至 +7 天)中接受诱导治疗(输注阿糖胞苷 100 mg/m2天第 1–5 天和伊达比星 12 mg/m2静脉注射第 2-3 天)、四个巩固周期(阿糖胞苷，第 1-2 天和伊达比星，第 1 天)和维持(最多七个 28 天周期)。在 51 名患者中，根据 ELN(欧洲白血病网)2017 年标准，10 名患者为有利风险，16 名为中等风险，25 名为不良风险。[31]

　　作者表明这种组合是安全的。高达 400 mg 没有剂量限制性毒性。在 600 毫克时，11 名患者中有 2 名出现剂量限制性毒性 (DLT)，一名患有骨髓纤维化的患者和一名先前接受过 HMA 的患者患有先行性骨髓增生异常。然后，方案修正案排除了患有骨髓纤维化和既往 HMA 的患者，另外 7 名患者在 600 mg 维奈托克 时没有 DLT。主要毒性是骨髓抑制。诱导后中性粒细胞(≥ 0.5 × 109/L)和血小板(≥ 50 × 109/L)计数恢复的中位时间为26 天(范围，19-36 天)和 25 天(范围，20 天 - 不分别达到第 42 天)。30 天全因死亡率为 6%(51 名患者中的 3 名)。

　　骨髓抑制以巩固更为显着，血小板谱系最敏感(恢复的中位时间，39-47 天)。巩固期间的骨髓抑制是剂量依赖性的，因此接受 400 或 600 mg 维奈托克的 17 名患者中没有一人完成所有四个巩固周期。然而，即使在较低的维奈托克剂量下，19 名患者中也只有 6 名完成了四个巩固周期。因此，51 名患者中只有 14 名 (27%) 接受了维持治疗，其中 6 名完成了所有六个周期。14 名患者中有 7 名出现 3/4 级血小板减少症。

　　总体 CR + CRi 率为 72%，但在 28 名新发 AML 患者中为 97%，在继发性 AML(21 名患者)中仅为 43%。中等 (85%) 与不利 (43%) 风险组相比，CR + CRi 率更高;75 岁以下和 75 岁以上的患者表现同样出色。就初始反应而言，存在剂量-反应关系，接受超过 200 mg维奈托克剂量的患者比接受低于 200 mg 剂量的患者表现更好。鉴于随访时间短和研究规模小，除了注意到获得 CR 的新发、中危 AML 患者表现更好之外，对 OS 的影响还为时过早，无法得出结论。基因突变状态和反应之间存在有趣的相关性。患者NPM1，IDH2(但不是IDH1)，并且SRSF2突变表现最好，具有这些突变的患者在仅使用维奈托克的前期也表现出原始细胞计数的最大下降，这表明这些突变赋予了对 BCL2 抑制的敏感性。IDH2和NPM1突变型 AML 与分子微小残留病 (MRD) 负担的深度减少有关。相比之下，具有FLT3、RAS、PTPN11和TP53突变的患者对单独使用维奈托克最不敏感。一致地，与具有较低敏感性的患者相比，具有赋予维奈托克敏感性的突变的患者具有更高的 OS，并且在复发时，FLT3-ITD-、TP53-和PH6突变克隆被检测到。

　　虽然这项研究没有用更标准的 7+3 组合测试维奈托克，但它代表了该领域的一个重要里程碑。鉴于维奈托克联合低剂量化疗在老年患者中的阳性结果，在老年患者中测试这一概念是一个合乎逻辑的起点。与 7 + 3 相比，用更低的累积剂量测试安全性也很重要。 一项关于维奈托克联合 7 + 3 的研究正在年轻的 AML 患者中进行(ClinicalTrials.gov 标识符：NCT03709758)，其他研究也即将开始.对于这些和其他研究，它清楚地表明骨髓抑制可能很好地决定了耐受性，诱导和巩固的理想剂量和时间表需要仔细检查。强烈建议维奈托克联合强化化疗可能最适合NPM1、IDH2和SRSFAML，如 维奈托克与 HMA 和 LDAC 组合时的情况。[24,25,29]因此，对于这些群体，值得测试用威尼托克-HMA 或维尼托克-LDAC 的侵袭性较低和基于门诊的周期进行巩固的可能性，而不是维奈托克联合强化化疗。在这方面，MRD 检测可能有助于提供早期预警系统，以识别反应不充分并需要强化治疗的患者。对于这些患者，强化化疗和低剂量化疗之间的传统区分可能会变得模糊。因此，在长期采用相对简单的一刀切的 7 + 3 方法，然后进行巩固(有或没有同种异体干细胞移植 [alloSCT])之后，我们现在已经进入了更多遗传导向的时代治疗，在诊断时了解遗传景观可能会决定完全不同的治疗选择。还可以通过国际合作研究靶向药物的其他治疗选择，包括在实现 CR 后用于维持、过渡到 alloSCT 和 MRD 转换。更进一步，随着我们越来越多地监测基因克隆进化，构建试验来解决这个问题将成为下一个挑战。

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