哪种 CLL 药物治疗是限时的或连续的？

　　大约三分之二被诊断患有慢性淋巴细胞白血病(CLL) 的患者最初采用“观察等待”的方法进行治疗，但另外三分之一的患者需要立即开始药物治疗。但是用哪种方案?

　　迄今为止的标准疗法是限时化学免疫疗法，这在某些情况下仍然发挥着关键作用。但是，丹娜—法伯癌症研究所淋巴瘤科临床研究主任、医学博士、医学硕士、医学博士 Matthew S. Davids 说，不断发展的持续治疗和关于影响反应的一系列因素的证据使决策比以往任何时候都更加个性化。马萨诸塞州波士顿哈佛医学院医学副教授。

　　“持续与限时治疗的讨论现在是长时间的讨论，应该针对特定患者及其合并症进行个体化，”大卫斯说。

　　戴维斯在最近举行的美国血液学会 (ASH) 血液恶性肿瘤会议的“我如何治疗”会议上发表讲话，该会议实际上是由于 COVID-19 大流行而举行的。

       要考虑的关键因素

　　Davids 说，决定最有效方法的关键因素是患者的TP53和免疫球蛋白重链 (IGHV) 基因突变状态。

　　例如，CLL 一线治疗的传统选择是标准的化学免疫疗法(例如，氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗[FCR])，典型的治疗持续时间为 6 个月。然而，在具有突变 IGHV 和完整TP53 的年轻患者中，反应效果似乎最持久。

　　作为证据，Davids 引用了一项对 300 名患者的原始 FCR 研究的长期随访数据，该研究发现约 60% 的患者具有长期无病生存期。

　　重要的是，该研究表明，这种影响并未扩展到未突变的 IGHV 患者，随着时间的推移，这些患者往往有稳定的疾病进展。

       BTK抑制剂

　　Davids 指出，近年来，Bruton 的酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂已进入 CLL 的治疗，并显示出优于化学免疫疗法作为一线疗法的疗效。

　　例如，3 期 ECOG E1912 试验表明，在先前未治疗的 CLL 患者中，与 FCR 相比，BTK 抑制剂依鲁替尼(Imbruvica)与利妥昔单抗的组合在无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)方面提供了更好的改善。

　　然而，与 FCR 化学免疫疗法的效果相反，治疗(依鲁替尼)组 PFS 的益处似乎有利于未突变的 IGHV 患者。

　　尽管如此，与 BTK 抑制剂相比，FCR 显示出更长期的功能缓解(长达 15 年)，后者的随访数据更短，因此化学免疫疗法仍然发挥作用，Davids 说。

　　“就何时考虑在一线 CLL 中进行化学免疫治疗而言，对于 IGHV 突变的患者，我认为将 FCR 作为一种选择进行讨论是合理的，”他说。

　　“有些 CLL 专家根本不再使用化学免疫疗法，他们认为即使有有利的长期数据，也不值得冒险，”他告诉Medscape 医学新闻。

　　“我们大多数人认为化学免疫疗法 [在 CLL 中] 仍有一席之地，但它比以往任何时候都更加有限。”

       FCR和依鲁替尼的组合？

　　Davids 及其同事研究了 FCR 与 ibritunib 的组合，并于去年发表了一项对 85 名患者进行的单臂2 期试验的结果。

　　他们发现，除了具有TP53突变的高危患者外，结果令人鼓舞。

　　“我们发现这种组合可以在没有TP53异常 CLL 的人中产生深刻的反应，”戴维斯说。

　　“总的来说，84% 的患者能够在骨髓中实现无法检测到的微小残留病——无论他们的 IGHV 状态如何，”他说。

　　另一种最近研究的 BTK 抑制剂是阿卡替尼(Calquence)，它已单独使用或与obinutuzumab(Gazyva)联合使用。

       BTK 毒性的管理

　　Davids 强调说，BTK 抑制剂的一个问题是它们是连续给药的，毒性管理很重要。

　　潜在的副作用包括关节痛、心房颤动、出血风险、血液学毒性、高血压和感染。

　　“如果我们需要让患者接受 BTK 抑制剂的长期治疗，我们需要能够积极管理这些毒性，以便能够让患者继续接受治疗，”Davids 断言。

       新人：威尼托克

　　Davids 指出，化学免疫疗法或 BTK 抑制剂的新替代方案包括使用 B 细胞淋巴瘤-2 (BCL-2) 抑制剂维奈托克(Venclexta)进行限时治疗，该药物已在 CLL 中显示出高效和持久性。

　　在CLL14 试验中，与苯丁酸氮芥/obinutuzumab的组合相比，维奈托克与 obinutuzumab 的组合提高了无进展生存期。

　　“在维奈托克-obinutuzumab 组进行了超过 3 年的随访，迄今为止，基于 IGHV 突变状态的这种 1 年限时治疗的无进展生存期没有差异，”Davids 说。

　　Davids 说，对微小残留病的分析进一步显示，维奈托克组的深度缓解，这可以解释无论 IGHV 突变状态如何都产生反应。

　　Davids 指出，维奈托克与其他治疗方法一样，在TP53状态的高危患者中的持久疗效可能较差，虽然再治疗可能是其中一些患者的一种选择，但仍缺乏数据。

 制剂 vs维奈托克/Obinutuzumab

　　在权衡 BTK 抑制剂与 维奈托克联合 obinutuzumab 的利弊时，Davids 指出需要考虑几个因素。

　　有利于 BTK 的因素包括拥有更长期的疗效数据：一些依鲁替尼患者的缓解期长达 8 至 9 年，以及不需要监测肿瘤溶解综合征的便捷方案(如 维奈托克所要求的)。

　　然而，维奈托克/obinutuzumab 的好处包括治疗时间限制为 1 年，没有已知的心脏或出血风险(如 BTK 抑制剂明显);无论 IGHV 状态如何，都可以看到疗效;并且将治疗限制在一年内可提供潜在的成本节约和更好的依从性。

       复发/难治性设置

　　相同的药物也可用于复发或难治性环境。Davids 指出，使用依鲁替尼单药治疗的 BTK 抑制剂治疗在 PFS 和 OS 方面显示出显着的 5 年疗效，acalabrutinib 也显示出显着的益处。

　　值得注意的是，在最近的3 期 MURANO 试验中，与苯达莫司汀加利妥昔单抗方案相比，限时 2 年维奈托克/利妥昔单抗方案在复发/难治性 CLL 方面的改善显着更大，4 年 PFS 为 57.3%，而仅4.6%。

　　该方案还转化为 4 年总生存率绝对增加近 20% (P< .0001)。

　　Davids 说，这种为期 2 年的限时维奈托克/利妥昔单抗治疗“是目前对于复发/难治性患者最重要的方案之一”，并补充说这是他更喜欢的方案。

　　“我不再在复发/难治性环境中使用化学免疫疗法，特别是考虑到 MURANO 研究，使用基于药物的新方法具有显着的总体生存益处，”他说。

　　其他有时间限制的治疗选择包括细胞疗法，如同种异体移植和研究性 CAR-T 细胞疗法，对于 CLL 患者的后线治疗或复发性TP53异常 CLL 的年轻患者，这可能是特别好的选择。

　　Davids 强调，“积极参与临床试验仍然至关重要，因为关于 CLL 的治疗仍有许多悬而未决的问题。”

　　“关于如何优化对这些患者的护理，还有很多东西需要学习，”他说。

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