艾乐替尼对 ALK+ NSCLC 患者 CNS 转移的活性

　　靶向药物艾乐替尼 (Alecensa, Roche/Genentech) 在间变性淋巴瘤激酶阳性 (ALK+) 非阳性患者中再次显示出令人印象深刻的抗中枢神经系统 (CNS) 转移活性- 小细胞肺癌 (NSCLC)。

　　两者都是晚期ALK+ NSCLC 的3 期研究。ALEX 在一线治疗中使用艾乐替尼，而 ALUR 在后线治疗中使用它。

　　ALEX 的亚组分析显示，与克唑替尼(Xalkori，辉瑞)相比，在基线时患有可测量 CNS 疾病的患者使用艾乐替尼的进展风险降低了 60%。ALUR 显示，在基线时患有可测量的中枢神经系统 (CNS) 疾病的患者中，接受艾乐替尼的患者的 CNS 总体反应率 (ORR) 为 54.2%，接受化疗的患者为 0%。

　　“CNS 是 ALK+ NSCLC 转移和疾病进展的常见部位。30% 的 ALK+ NSCLC 患者在初始诊断时有 CNS 转移，而 CNS 是接受克唑替尼治疗的约 50% 患者的第一个疾病进展部位，”主持人 Shirish密歇根州安娜堡市安娜堡大学的医学博士 Gadgeel 说。

　　“ALUR 和 ALEX 试验的结果证明了艾乐替尼具有临床显着的 CNS 疗效，并表明 CNS 分期应该成为ALK+ 肺癌患者最佳护理的常规，”曼彻斯特大学医学博士 Fiona Blackhall和英国克里斯蒂医院在一份声明中说。

　　艾乐替尼被批准用于治疗克唑替尼治疗进展的ALK+ NSCLC的二线治疗。但是从ALEX的数据，将其呈现在临床肿瘤学会(ASCO)2017年年度会议的美国社会，显示出一线设置令人印象深刻的结果。来自休斯顿德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的 ASCO 专家 John V. Heymach 医学博士称其为“治疗ALK+肺癌的分水岭时刻”，并同意研究人员的观点，即艾乐替尼提出了一个新的标准一线ALK+ NSCLC。

    ALEX 在未经治疗的ALK+晚期 NSCLC 中的亚组分析

　　在 303 名初治ALK+晚期 NSCLC患者的原始队列中 ，艾乐替尼未达到中位 PFS，而克唑替尼为 11.1 个月。

　　在ESMO 大会上，新数据将来自对有(n = 122 [艾乐替尼 64 名，克唑替尼 58 名])和未(n = 181 [艾乐替尼 88 名，克唑替尼 93 名])存在的患者的亚组分析基线时有 CNS 转移。在基线时有 CNS 转移的患者中，大约 60% 没有接受过放射治疗 (RT) 治疗。

　　对于基线时未出现 CNS 转移的患者，接受克唑替尼的患者的中位 PFS 为 14.8 个月，而接受艾乐替尼的患者未达到。与基线时 CNS 转移患者报告的风险降低 60% 相比，接受艾乐替尼治疗的患者进展风险降低了 49%。在这些患者中，克唑替尼接受者的中位 PFS 为 7.4 个月，而接受艾乐替尼的患者未达到。

　　由于放射疗法用于治疗脑转移，ALEX 研究人员还根据基线时 CNS 转移患者是否接受过先前的放疗来报告 PFS 数据。对于先前接受过放疗的患者(克唑替尼 21 例，艾乐替尼 25 例)，服用克唑替尼的患者的中位 PFS 为 12.7 个月，而服用艾乐替尼的患者未达到 (P=.0078)。对于既往未接受过放疗的患者(克唑替尼 37 和艾乐替尼 39)，克唑替尼和艾乐替尼的中位 PFS 分别为 7.2 个月和 14.0 个月(P= .0041)。接受艾乐替尼治疗的患者如果既往接受过放疗和未接受过放疗，则进展风险分别降低 66% 和 56%。

　　分析的另一个重点是首次疾病进展的部位。对于接受克唑替尼治疗的患者，CNS 部位的首次疾病进展比非 CNS 部位更常见。例如，在基线时没有 CNS 转移的患者中，38% 和 20% 显示 CNS 与非 CNS 疾病进展。然而，对于艾乐替尼，无基线 CNS 转移的患者在非 CNS 部位的首次疾病进展更为频繁：7% 的 CNS 疾病进展 vs 28% 的非 CNS 疾病进展。

　　但是对于基线时有 CNS 转移的接受艾乐替尼的患者，CNS 和非 CNS 部位的首次疾病进展相似(分别为 12% 和 20%)，但对于接受克唑替尼的患者而言并非如此，52% 的患者显示 CNS 疾病进展24% 显示非中枢神经系统疾病进展。

　　在所有分析的队列中，接受艾乐替尼的患者中，CNS 疾病进展的 12 个月累积发生率较低。在基线时没有 CNS 转移的患者中，接受艾乐替尼的患者的 CNS 疾病进展率为 4.6%，接受克唑替尼的患者为 31.5%。基线时 CNS 转移患者的相应比率分别为 16.0% 和 58.3%。

　　Gadgeel 博士还介绍了 CNS 反应率。对于基线时有可测量 CNS 疾病的患者，在研究开始时接受过放疗的患者中，接受艾乐替尼的患者的 ORR 为 85.7%，接受克唑替尼的患者的 ORR 为 71.4%。在之前未接受过放疗的患者中，克唑替尼的 CNS 反应为 40%，艾乐替尼为 78.6%。

　　这些反应基于 RECIST 1.1 标准，与神经肿瘤学反应评估(RANO 标准)中看到的反应相似，也提出了这些反应。

　　该分析表明，“艾乐替尼比克唑替尼能更好地控制现有的 CNS 转移灶并抑制新转移灶的形成，”Gadgeel 博士评论道。

　　“总的来说，这些 CNS 结果连同全身结果巩固了艾乐替尼作为先前未经治疗的晚期ALK+NSCLC患者的新护理标准，”Gadgeel 博士总结道。

　　总结数据，西班牙马德里奥克图布雷大学医院的 Luis Paz-Ares 医学博士指出，艾乐替尼更有效，因为它是一种更有效的野生型ALK和ALK突变抑制剂，并且具有更好的 CNS 活性，如从药代动力学研究中看出。

　　他指出，艾乐替尼可带来更好的 PFS，尤其是在 CNS 中。“我们不知道最好的顺序是什么，但在大多数情况下，艾乐替尼应该是首选的初始治疗选择，因为它具有更好的疗效、中枢神经系统疾病控制和良好的安全性，”他说。他建议，基因组测序应该为其他疗法的测序提供指导。

ALK+既往治疗过的晚期 NSCLC 中的ALUR

　　ALUR 将既往接受过治疗的ALK+NSCLC患者随机分配至艾乐替尼，每天两次 600 mg(n = 72)或化疗(培美曲塞或多西他赛;n = 35)，直至疾病进展、死亡或停药。

　　接受艾乐替尼的患者的中位随访时间为 6.5 个月，接受化疗的患者的中位随访时间为 5.8 个月。研究人员评估的中位无进展生存期 (PFS) - 主要终点 - 接受艾乐替尼的患者为 9.6 个月，接受化疗的患者为 1.7 个月，艾乐替尼与进展风险显着降低 85% 相关。根据独立审查委员会的决定，艾乐替尼的中位 PFS 为 7.1 个月，化疗为 1.6 个月，并且艾乐替尼与进展风险降低 68% 相关 - 再次显着。

　　接受艾乐替尼和化疗的患者的 ORR(独立审查委员会)分别为 36.1% 和 11.4%。接受艾乐替尼治疗的患者的疾病控制率(总体缓解率 + 疾病稳定)也很显着：80.6% 对接受化疗的患者为 28.6%。

　　即使患者服用艾乐替尼的时间更长(化疗 20 周 vs 6 周)，艾乐替尼组的不良事件发生率也较低。

　　当被问及为什么化疗组的患者在 ALUR 研究中与其他研究相比表现不佳时，诺维拉博士回答说：“与其他研究相比，大多数患者接受化疗作为三线治疗。此外，这对于三线患者来说是一个小样本量。化疗组 [n = 35]，只有 9 名患者接受了培美曲塞，而其他人接受了多西他赛。”

　　Paz-Ares 博士总结了来自 ALUR 的信息，指出 ALUR 再次证实了艾乐替尼对预先治疗的患者的益处。“需要这个试炼吗?”他问。他建议“在基因组医学时代，特别是对于靶向药物，需要改变开发新药的范式。可审计的学术注册可能会变得更加相关。”

　　“非小细胞肺癌患者发生 CNS 和脑转移的风险很高。这些试验为艾乐替尼的 CNS 疗效提供了重要的证据基础，可以转化为常规临床护理，”布莱克霍尔博士在一份声明中说。

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