将 Ublituximab 添加到 BTK 抑制剂治疗复发/难治性高危 CLL 的最终真实数据支持

　　在复发/难治性、高危、慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者中，将抗 CD20 单克隆抗体 ublituximab 添加到依鲁替尼 (Imbruvica) 后，与单独依鲁替尼相比，总体缓解率 (ORR) 在统计学上更高，安全性可接受，根据发表在《柳叶刀血液学》上的第 3 期 GENUINE 试验 (NCT023301156) 的最终结果。

　　中位随访 41.6 个月后，根据独立审查委员会 (IRC) 的评估，在意向治疗 (ITT) 人群中使用 ublituximab/依鲁替尼实现的 ORR 为 83% (n = 53/64) 和 65% ( n = 40/62) 与依鲁替尼单药治疗 (P= .20)。

　　在双联治疗有反应的患者中，17% (n = 11) 达到完全反应 (CR)，2% (n = 1) 经历了骨髓恢复不完全的 CR，64% (n = 41) 有部分反应反应 (PR)，3% (n = 2) 出现 PR 伴淋巴细胞增多症，3% (n = 2) 病情稳定。2 名患者无法评估反应，5 名患者未接受治疗。

　　“观察到 ORR、CR 和微小残留病 (MRD) 阴性反应具有临床意义的改善，并转化为改善的无进展生存期 [PFS]，”美国肿瘤研究威拉米特谷癌症研究所的医学博士 Jeff P. Sharman ，和同事，写道。“这些发现表明，在复发性和难治性高危 CLL 患者中，将下一代抗 CD20 抗体 ublituximab 添加到依鲁替尼中是有益的。”

　　在多中心 3 期试验中，研究人员开始在复发/难治性 CLL 和高风险细胞遗传学患者中比较 ublituximab/依鲁替尼 与单药依鲁替尼相比，以检查添加 ublituximab 是否会改善结果。

　　入选的条件是，年龄在 18 岁或以上的 CLL 患者之前接受过至少 2 个周期的至少 1 个标准方案，ECOG 体能状态为 0 至 2，并且具有高危细胞遗传学，这定义为至少存在 1 个经中心实验室确认的del(17p)、del(11q) 或TP53突变。患者还需要有可测量的淋巴结病和可接受的器官功能才能参与。

　　如果伊布替尼治疗存在医学禁忌症，如果患者需要接受中度或强效 CYP3A 抑制剂或诱导剂治疗，如果他们之前在随机化后 21 天内接受过 BTK 抑制剂或任何抗癌治疗，则将他们排除在外。此外，任何在研究开始后 3 个月内接受过自体干细胞移植或同种异体干细胞移植，或已知组织学从 CLL 转变为侵袭性淋巴瘤的患者也不包括在内。

　　共评估了 224 名患者的试验资格;98 人被确定为不合格，因此，126 人被纳入并随机分配。研究参与者以 1:1 的比例随机接受 ublituximab/依鲁替尼(n = 59)或单药依鲁替尼(n = 58)。口服依鲁替尼每日剂量为 420 mg，而 ublituximab 在第 1 天(4 小时内≤150 mg)、第 2 天(4 小时内 750 mg)以及第 8 天和第 15 天(3 小时内 900 mg)静脉内给药) 周期 1;并且在第 2 至第 6 个周期的第 1 天(3 小时内 900 毫克)。在第 6 个周期后每 3 个治疗周期给予 ublituximab 维持治疗。

　　ublituximab 和依鲁替尼均给药至疾病进展、无法耐受的毒性或撤回同意。此外，参与者在 ublituximab 之前接受了抗组胺药和皮质类固醇治疗。是否在第 6 周期后给予皮质类固醇术前用药由研究调查员决定。

　　该试验的主要终点是根据 IRC 评估的 ORR，而次要终点包括 PFS、MRD 阴性率、CR 率、反应持续时间 (DOR)、反应时间以及将 ublituximab 添加到依鲁替尼后报告的安全性。

　　双药组参与者的中位年龄为 66 岁，而单药治疗组为 67 岁。跨组，患者接受了中位数为 1 的先前治疗。手臂通常很平衡;然而，研究组中大块病患者的数量为 48% (n = 29)，而对照组为 28% (n = 16)。

　　依鲁替尼双药治疗组的中位治疗持续时间为 31.5 个月，单药治疗组为 17.0 个月。ublituximab 治疗的中位持续时间为 30.3 个月。在数据截止时，ublituximab/依鲁替尼 组中 46% 的患者仍在接受治疗，而仅依鲁替尼组中这一比例为 26%。

　　其他结果显示，双药组(95% CI，不可估计 [NE])和单药治疗(95% CI，27.7-NE)组均未达到中位 DOR。研究组和对照组的首次 PR 的中位时间分别为 2.0 个月和 4.4 个月，而首次 CR 的中位时间分别为 22.1 个月和 24.8 个月。

　　在中位随访 41.6 个月时，ublituximab/依鲁替尼组的中位 PFS 尚未达到(95%，NE)，而仅依鲁替尼组的中位 PFS 为 35.9 个月(95% CI，17.0-NE)(HR , 0.46; 95% CI, 0.24-0.87;P=.016)。

　　此外，与单药依鲁替尼相比，接受 ublituximab 加依鲁替尼的患者的 MRD 阴性率更高，分别为 42% (n = 26) 和 6% (n = 4) (P<.0001)。在双联组中，41% (n = 26) 的患者在外周血中实现了 MRD 阴性，而 2% (n = 1) 在骨髓中实现了阴性。

　　事后分析的结果显示，在 ublituximab/依鲁替尼组中 ORR 包括淋巴细胞增多的 PR 为 86% (n = 55)，而在仅依鲁替尼组中为 73% (n = 45) (P= .066)。此外，加入抗 CD20 单克隆抗体后，伊布替尼相关的淋巴细胞增多症减少，包括先前抗 CD20 治疗无效的患者。

　　接受双药治疗且肿瘤含有 del(17p)TP53突变或两者兼有的患者未达到中位 PFS，而接受依鲁替尼单药治疗的患者为 18.9 个月(HR，0.25;95% CI，0.10-0.65;P= .0040)。双药治疗组未达到无 del(17p) 或TP53突变患者的中位 PFS，而单药治疗组为 47.2 个月。接受 ublituximab/依鲁替尼 的 del(11q) 患者的中位 PFS 未达到，而单独接受依鲁替尼的患者为 47.2 个月(HR，0.97;95% CI，0.36-2.61;P= .94)。

　　关于安全性，所有研究参与者都报告了任何级别的毒性。双药治疗组 76% 的患者出现严重程度为 3 级或更高的不良反应 (AE)，而单药治疗组则为 83%。值得注意的是，与单药治疗相比，接受双药治疗的患者更常发生心房颤动和中性粒细胞减少症。ublituximab/ibrutinib 组的一名参与者经历了肿瘤溶解综合征。

　　最常见的严重 AE (SAE) 包括肺炎(10%，双重;7%，单药治疗)、心房颤动(分别为 7% 对 2%)、败血症(7% 对 2%)和发热性中性粒细胞减少症(5%) 2%)。被认为可能与治疗相关的最常报告的 SAE 包括发热性中性粒细胞减少症(5% 对 0%)、肺炎(3% 对 3%)、心房颤动(3% 对 2%)、吞咽困难(3% 对 0%) 、败血症(3% 对 0%)和胸腔积液(0% 对 3%)。

　　14% 的 ublituximab 治疗被延迟，而 10% 的患者由于可能与 ublituximab 或 ibrutinib 相关的毒性而退出治疗。尽管每个研究方案都不允许 ublituximab 的剂量减少，但双药组中有 15% 的患者经历了依鲁替尼的剂量减少，而在单药治疗组中为 14%。

　　双药组中有 15% 的患者因毒性而停止治疗;房颤2例，吞咽困难1例，中性粒细胞减少1例，葡萄球菌性蜂窝织炎1例，腹泻1例，贫血1例，肺炎1例，肺炎1例。双药治疗组 10 名患者死亡，而单药治疗组死亡人数为 28%。

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