二线卡博替尼对肾细胞癌 (RCC) 患者有希望

　　与依维莫司相比，口服血管内皮生长因子 (VEGF) 受体酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 卡博替尼显着改善了先前治疗过的肾细胞癌 (RCC)患者的总生存期、延缓了疾病进展并改善了客观反应。最近发表在《柳叶刀肿瘤学》上的 METEOR 试验结果。

　　基于这些 3 期结果，美国食品和药物管理局 (FDA) 于 4 月批准卡博替尼用于治疗先前接受过抗血管生成治疗的 RCC 患者。

　　“看到这种总体生存获益非常令人鼓舞，”马萨诸塞州波士顿丹娜法伯癌症研究所兰克泌尿生殖肿瘤中心的研究研究员 Toni K. Choueiri 医学博士告诉癌症治疗顾问。“从来没有一种单药口服 TKI 在肾细胞癌中显示出总体生存获益。”

　　根据 Choueiri 博士的说法，卡博替尼与其他批准用于 RCC 的 TKI 不同，因为它针对与该疾病相关的多种酪氨酸激酶，包括 VEGF 受体 MET 和 AXL。

   流星

　　在 3 期 METEOR 试验中，658 名晚期或转移性透明细胞 RCC 患者被随机分配到每天一次 60 毫克卡博替尼或每天一次 10 毫克依维莫司。所有患者都接受过至少 1 种既往 VEGF 受体 TKI 治疗，并且在最近一次 VEGF 受体 TKI 治疗后 6 个月内出现疾病进展。该试验的主要终点是无进展生存期。

　　对前 375 名患者的数据进行的初步分析显示，与依维莫司相比，卡博替尼显着降低了 42% 的疾病进展或死亡风险(风险比 [HR]，0.58;95% CI，0.45-0.75;P<.000)。 0001)。尽管此时总体生存数据尚不成熟，但分配卡博替尼的患者有生存改善的趋势。

　　最终分析涉及中位随访时间约为 19 个月的数据。当时，分配给卡博替尼的患者与分配给依维莫司的患者相比，总生存期提高了约 5 个月(21.4 个月对 16.5 个月;HR，0.66;95% CI，0.53-0.83;P= .00026)。

　　与接受依维莫司治疗的患者相比，接受卡博替尼治疗的患者的进展风险提高了 49%(HR，0.51;95% CI，0.41-0.62;P< .0001)，客观反应显着更高(17% 对 3% ;P< .0001)。

　　“关于卡博替尼的一个令人兴奋的事情是，它在接受过许多先前治疗的患者群体中进行了研究，人们想知道这些患者是否表现良好，以及是否夸大了结果，”医学博士 Naomi B. Haas，费城宾夕法尼亚大学医院医学副教授告诉癌症治疗顾问。“研究人员更早地观察总生存期这一事实使得将这些结果与 nivolumab 等药物的结果进行比较变得更加容易。”

   两种治疗方案

　　11 月，FDA 批准了免疫检查点抑制剂纳武单抗，用于接受 1 或 2 种先前抗血管生成治疗方案的晚期 RCC 患者。Nivolumab 是根据 CheckMate 025 的结果获得批准的，这是一项 3 期试验，将 PD-1 抑制剂的作用与依维莫司的作用进行了对比。2

　　在这项试验中，分配给纳武单抗的患者在总生存期(25.0 个月与 19.6 个月;P= .002)和客观缓解率(25% 与 5%;P< .001)方面有显着改善。两组之间的中位无进展生存期没有显着差异。

　　“这两种药物都是不同类别的药物，并且都针对依维莫司进行了测试，而不是针对彼此进行测试，因此很难比较它们，”Choueiri 博士说。“两者都有总体生存获益和反应获益，但与许多单药 PD-1 抑制剂一样，nivolumab 没有超过标准治疗的无进展生存获益，而卡博替尼则有。这足以选择一个而不是另一个吗?这很难说。”

　　Haas 博士表示同意，但补充说“患者对 nivolumab 非常兴奋，因为它是一种免疫疗法，而且他们认为它的毒性较小。”

   不利影响

　　在 METEOR 试验中，39% 接受卡博替尼治疗的患者出现了 3 级或更严重的不良事件，其中最常见的是高血压、腹泻、疲劳、掌跖红斑感觉综合征、贫血、高血糖和低镁血症。

　　“卡博替尼的安全性和毒性与其他 TKI 相似，因此临床医生需要熟悉如何管理这些副作用以及如何正确给药以维持反应，”Choueiri 博士说。

　　在 CheckMate 025 中，19% 接受纳武单抗治疗的患者经历了 3 级或更严重的不良事件，其中最常见的是疲劳。

　　“很难让人们正确地接受卡博替尼而不是纳武单抗治疗，因为患者对纳武单抗非常兴奋，”哈斯博士说。“然而，只有大约 30% 的人口表现出对 [nivolumab] 的反应;它不会成为一种对所有人都有好处的药物。”

　　有些患者，例如类风湿性关节炎患者或接受移植手术的患者，无法接受免疫检查点抑制剂治疗，因为这些药物会调节免疫系统并可能导致现有的合并症出现。

　　根据 Haas 博士的说法，尽管对于谁将对 VEGF 受体 TKI 产生反应有了更好的了解，但医生们仍然不知道哪些人会对免疫疗法产生反应。

　　“我们知道大约 80% 的患者以某种方式从 VEGF 受体 TKI 中受益，”她说。“我会想到卡博替尼的患者是那些在以前的 TKI 上表现良好的患者，他们没有很多副作用，并且真的不想每 2 周来回一次诊所进行输液。”

   继续研究

　　“在这一点上，我们几乎陷入了财富的尴尬境地，很难选择二线疗法，”Choueiri 博士说。“这个问题在未来一两年可能不相关，因为这两种药物已经在临床试验中相互或其他药物联合使用。”

　　卡博替尼可能最终成为 RCC 患者的一线治疗选择。今年 5 月，卡博替尼的制造商 Exelixis 宣布，一项 2 期试验证明，与舒尼替尼相比，该药物显着改善了先前未经治疗的 RCC 患者的无进展生存期。

　　“这只是展示了我们目前在 RCC 治疗研究中所处的动态环境，”Choueiri 博士总结道。

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