奥希替尼的新耐药机制可能代表新的治疗靶点

　　所述EGFRM766Q突变表示患者的新颖奥西替尼抗性突变晚期肺腺癌，以及潜在的治疗靶，根据发表在研究结果中华胸肿瘤学杂志。

　　第三代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 奥希替尼常用于治疗 IV 期肺癌患者，其特征是在一线 EGFR TKI 上疾病进展后同时出现EGFR激活突变和EGFRT790M 耐药突变。奥希替尼也越来越多地用于具有激活EGFR突变的患者的一线治疗。然而，几乎所有患者都会出现对奥希替尼的耐药性，在这种情况下，后续治疗方案尚未确定。

　　在该案例研究中，一名 79 岁的女性患有转移性肺腺癌，其特征是外显子 21 中的EGFRL858R 和外显子 20 中的EGFRT790M，正在接受奥希替尼的三线治疗，但疾病进展。在疾病进展时进行的循环肿瘤无细胞 DNA 测序揭示了最初的EGFRL858R 激活突变，没有EGFRT790M 突变的证据，并且在外显子 20 中存在新的EGFR突变，即EGFRM766Q。此外，还观察到TP53V203M 和EGFRS306L 的突变。

　　虽然病人决定继续奥西替尼治疗并随后死亡，效果EGFR上不同EGFR TKI的灵敏度/电阻M766Q突变通过引进了临床前评估EGFR突变(即，EGFRL858R单独或两者EGFRL858R和EGFRM766Q ) 进入小鼠细胞系模型(即 Ba/F3 和 NIH/3T3 细胞)

　　与单独使用EGFRL858R相比，表达双EGFR突变的Ba/F3 细胞对奥希替尼的耐药性高 10 倍以上。有趣的是，以双EGFR突变为特征的细胞也对厄洛替尼和阿法替尼相对耐药，尽管早期观察到一些患有奥希替尼耐药疾病(即以EGFRC797S 突变为特征的疾病)的患者可能对这些药物有反应。

　　相反，对低浓度来那替尼的灵敏性，不可逆的双重EGFR / HER TKI，在类似的Ba / F3细胞中表达任一EGFR单独L858R或EGFRL858R和EGFRM766Q。此外，临床可达到的剂量 poziotinib(一种研究性的、不可逆的泛 HER TKI)在抑制单独表达EGFRL858R 突变或具有EGFRM766Q 突变的 BaF3 细胞的生长方面同样有效。使用 NIH-3T3 细胞的小鼠模型的总体结果相似。

　　该研究的作者得出结论：“对大规模临床数据的额外分析可以深入了解这种突变 [EGFRM766Q]出现的频率。此处介绍的工作表明，应该在临床中评估来那替尼和波齐替尼，以了解这种在EGFR突变肺癌中对奥希替尼获得性耐药的新机制。”

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