早期 TKI 是否仍然存在于EGFR外显子 19 或外显子 21 L858R 突变的 NSCLC 中？

　　二十年前，肺癌专家没有可用于治疗EGFR突变的靶向工具，EGFR突变是非小细胞肺癌 (NSCLC) 最常见的驱动因素之一。这种情况在 2000 年代初开始发生变化，食品和药物管理局 (FDA) 批准了EGFR导向的酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs) 厄洛替尼 (Tarceva) 和吉非替尼 (Iressa)。分别在 2013 年和 2015 年，这些第一代 TKI 被批准用于治疗携带EGFR外显子 19 缺失或外显子 21 L858R 替代突变的转移性 NSCLC 患者，这两种突变共同代表了最常见的EGFR突变。厄洛替尼被特别批准用于接受至少一种既往化疗方案后疾病进展后接受一线、维持或二线或后线治疗的患者;吉非替尼适用于一线使用。

　　厄洛替尼和吉非替尼进入EGFR突变型 NSCLC 武器库后不久，针对这一具有转移性疾病的遗传特异性人群量身定制的第二代 TKI 出现，包括 2013 年的阿法替尼 (Gilotrif)，以及最近的达克替尼 (Vizimpro) 2018.5,6这些 TKI 与第一代 TKI 的不同之处在于它们不可逆地抑制 EGFR 蛋白，提供更高的疗效，但毒性略有增加，如腹泻和皮疹。7,8然而，暴露于第一代和/或第二代 TKI 的患者肿瘤最终会产生耐药性，最常见的是T790M突变，这会影响药物与 EGFR 结合位点结合的能力。

　　幸运的是，奥希替尼(Tagrisso)——一种选择性靶向T790M和其他突变形式EGFR 的TKI——于 2017 年获得 FDA 批准，用于治疗转移性、T790M阳性疾病患者，这些患者在接受 EGFR 指导的 TKI 治疗时或之后进展。9一年后，在 3 期 FLAURA 试验 (NCT02296125)取得积极结果后，这种第三代 TKI 被批准作为转移性 NSCLC 患者的前期治疗，这些患者的肿瘤具有EGFR外显子 19 缺失或外显子 21 L858R 突变。

　　现在，临床医生有 5 种 TKI 单一疗法以及最近批准的抗血管生成 TKI 组合可供他们使用，改变了转移性EGFR突变疾病患者的管理，Edgardo S. Santos, MD, FACP佛罗里达州博卡拉顿佛罗里达大西洋大学 Charles E. Schmidt 医学院的附属副教授，以及佛罗里达州阿文图拉市佛罗里达精准肿瘤学研究服务的医学肿瘤学家和医学主任。“但[现在]问题是，哪个更好?”

　　自获批以来，奥希替尼迅速成为该患者亚组的首选一线药物。这是基于 3 期 FLAURA 试验 (NCT02296125) 的有利数据，在该试验中，研究人员将 556 名患有外显子 19 或外显子 21 L858R 突变的晚期 NSCLC 患者随机分配接受奥希替尼或两种第一代药物之一。奥希替尼组的中位无进展生存期 (PFS) 为 18.9 个月，而其他 TKI 测试(厄洛替尼和吉非替尼)为 10.2 个月。

　　重要的是，最近的数据证实了奥希替尼的总生存期 (OS) 益处;奥希替尼的中位 OS 为 38.6 个月，而第一代 EGFR TKI 为 31.8 个月。12 此外，奥希替尼“对突变受体具有很高的选择性，因此具有更好的安全性，”血液学和肿瘤内科教授、埃默里大学 Winship 癌症研究所副主任 Suresh Ramalingam 医学博士指出。佐治亚州亚特兰大大学。因为与其他EGFR导向的 TKI 相比，奥希替尼能更好地穿透大脑，并且具有对抗脑转移的活性，因此该领域的专家认为，奥希替尼是脑肿块患者的首选药物是毫无疑问的。

   新的护理标准

　　奥希替尼已在很大程度上取代了美国的第一代药物。Ramalingam 博士补充说，当 NSCLC 患者在收到基因检测结果之前开始免疫治疗时，可能会出现罕见的例外情况，这可能表明存在EGFR外显子 19 或 21 突变，因此需要过渡到靶向治疗。由于药物之间的相互作用，从半衰期长的免疫疗法转向靶向疗法可能会带来额外的副作用。

　　“有报道称，在免疫治疗后的情况下，与厄洛替尼相比，奥希替尼可能有更多的副作用，”他解释说，在这种情况下，较早一代的 EGFR 抑制剂可能更受欢迎。

　　Santos 博士指出，到目前为止，尚无前瞻性 3 期数据直接将一线奥希替尼与阿法替尼或达克替尼等第二代药物进行比较。Ramalingam 博士说，尽管 dacomitinib 已显示出活性，但在没有脑转移的患者中进行了研究，与奥希替尼相比，它可能具有更高的毒性，这是基于 ARCHER 1050 试验 (NCT01774721)中 67% 的患者由于毒性需要减少剂量的事实，并补充说“没有特定的环境让人们更喜欢达克替尼而不是奥希替尼。”

　　然而，其他人看到了第二代代理的用途。Santos 博士补充说，一些提供者只是更喜欢顺序治疗——例如，首先观察患者的疾病对阿法替尼或达克替尼的反应，然后仅当患者出现T790M突变时才引入奥希替尼。

　　对于其他人来说，在决定用于晚期疾病患者的第二代和第三代药物时，毒性管理是一个关键因素。例如，“与老年患者相比，年轻患者可能能够更好地处理一些白细胞增多症和皮肤毒性。..然后他们可能会被考虑用于第二代药物，”香港中文大学临床肿瘤学系主任 Tony Mok，BMSc，MD，FRCPC，FASCO 说。

　　另一个考虑因素是成本，莫博士补充说，他是李树帆医学基金会临床肿瘤学教授。“在世界许多地方，患者必须自费。如果你不得不自掏腰包，第三代药物要贵得多，所以这是决定药物选择的现实因素。”

　　除了这一不断增长的治疗组合并使第一代药物重新成为人们关注的焦点之外，FDA 最近批准厄洛替尼联合抗血管生成 VEGFR2 靶向抗体雷莫芦单抗(Cyramza)用于一线治疗EGFR转移性非小细胞肺癌患者外显子 19 或外显子 21 L858R 突变。132020 年 5 月 29 日的适应症基于 3 期 RELAY 研究 (NCT02411448) 的结果，其中 449 名无脑转移的患者被随机分配接受厄洛替尼联合静脉注射雷莫芦单抗或安慰剂。与安慰剂(12.4 个月)相比，EGFR 和 VEGF 通路的双重阻断显示出显着更长的 PFS(19.4 个月)。14

　　Santos 博士说，该研究的一个显着发现是，无论患者是外显子 21 异常还是外显子 19 突变，都获得了相似的 PFS。

　　相比之下，先前研究的数据表明，与外显子 21 突变相比，外显子 19 缺失对 TKI 治疗(包括奥希替尼)更敏感，后者的 PFS 低得多。

　　“[RELAY] 研究开辟了 [up] 可能性，如果您有一个外显子 21 [突变] 并且患者没有任何脑转移。..并且没有使用 [ramucirumab] 的禁忌症，那么患者有两种选择：使用奥希替尼作为单一药物或厄洛替尼加 [ramucirumab] 的组合，”Santos 博士说。他补充说，当他看到这样的病人时，他会讨论可用的数据来与他们做出决定。

　　然而，双重治疗的一个主要缺点是患者必须定期到诊所接受静脉注射 (IV) ramucirumab;莫博士说，患者和医生通常更喜欢口服药物。

　　此外，该试验尚未报告 OS 结果，并且 ramucirumab 的 IV 给药伴随着需要考虑的额外毒性，例如蛋白尿和高血压，Ramalingam 博士补充道。鉴于奥希替尼现已成为标准疗法，“这种组合在实践中的效用有限，”他说。“我在诊所 [使用] 奥希替尼。”

   奥希替尼继续获得适应症

　　同时，奥希替尼的适应症在EGFR外显子 19 或外显子 21 L859R 突变癌症亚组内扩大。2020 年 12 月 18 日，该药物获得批准用于具有EGFR外显子 19 缺失或外显子 21 L858R 突变的NSCLC 患者的肿瘤切除术后辅助治疗。15这是 ADAURA 研究 (NCT02511106) 的结果，在该研究中，研究人员将 682 名切除的EGFR突变阳性 NSCLC患者随机分配接受奥希替尼或安慰剂治疗 3 年。在 II 至 IIIA 期组的患者中，89% 的奥希替尼接受者在 2 年后无病，而安慰剂接受者为 52%。

　　Santos 博士表示，这项研究标志着肺癌治疗的范式转变。Santos 解释说，通常 30% 的 IB 期疾病患者会在 5 年时死亡。ADAURA 结果表明，通过“在手术后治疗EGFR突变 [靶向治疗] 患者，我们可以显着改变这些患者的肺癌自然病程，”他说。

　　他说，对于 II 至 IIIA 期组的患者，莫博士“几乎不怀疑”他应该与患者讨论使用奥希替尼的问题。然而，仍然存在争议，“患者是否应该[首先]接受化疗，然后接受奥希替尼 3 年，或者 [他们应该] [直接] 接受奥希替尼治疗。”尽管试验调查了两种方案，但数据表明风险比没有显着差异。莫补充说，目前尚不清楚最佳策略是什么。

　　另一个问题涉及在这种情况下奥希替尼治疗的最佳持续时间。“我们应该在三年后停止吗?”拉马林甘博士问道。

　　尽管奥希替尼现在对患者来说是一个不错的选择，但尚无 OS 数据。“如果我们能够证明使用辅助奥希替尼可以提高总体生存率，那将明显改变这一特定患者群体的护理标准，”他说。

　　研究人员处于了解奥希替尼耐药机制的早期阶段——无论是在早期阶段还是转移环境中——以及如何管理它。疾病对一线奥希替尼产生耐药性的患者经常获得

　　Mok 博士说，EGFRC797X或MET或 HER2 扩增。几项试验，例如 1 期 CHRYSALIS (NCT02609776) 研究和另一项 1 期评估 (NCT02143466)，目前正在研究针对此类突变的多种不同疗法。他补充说，这些研究性药物可能成为所谓的“第四代药物”。

　　Ramalingam 博士说，虽然针对EGFR外显子 19 缺失或外显子 21 L858R 突变的 TKI 的连续批准对患有它们的患者来说是变革性的，但它们也为开发针对肺癌其他分子亚群的精准疗法铺平了道路。“因此，现在我们能够为近 25% 到 30% 的非小细胞肺癌患者进行个性化治疗，这比我们几年前的水平有了巨大的进步。”

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