用于治疗慢性淋巴细胞白血病的靶向分子疗法

　　慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 表现为单克隆、成熟、CD5+ B 细胞在次级淋巴器官中的积累，其中癌细胞参与破坏适应性免疫反应的分子和细胞相互作用。发表在《新英格兰医学杂志》上的一篇综述讨论了针对这些分子相互作用的 CLL 患者治疗选择的有希望的进展。

　　自从引入这些新疗法以来，化学免疫疗法的使用急剧下降。“在过去的 5 年里，我们已经不再对大多数患者使用化疗，”休斯顿德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心白血病科的 Jan Burger 医学博士告诉Hematology Advisor。

　　“我们现在有很好的化疗替代方案，最终可以为我们的患者提供更好的生存率，”评论论文的作者 Burger 博士继续说道。“我们能够在治疗方面向前迈出一大步的原因在某种程度上是[偶然的]。当有更多基础研究强调这些分子在白血病细胞中的重要性时，就可以使用这些新的激酶抑制剂。”

   CLL 中的激酶和细胞凋亡

　　CLL 细胞通过形成假卵泡模拟 B 细胞，允许单核细胞衍生的巨噬细胞、T 细胞和基质细胞激活。这反过来又会激活下游靶标脾酪氨酸激酶、布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 和磷脂酰肌醇 3-激酶。这些分子传递归巢信号，导致 CLL 细胞在次级淋巴器官中滞留。由于miR-15a或miR-16-1 的缺失，CLL 细胞通常过度表达抗凋亡蛋白 B 细胞淋巴瘤 2 (BCL2)，从而维持细胞存活。

  新特工

　　BTK 抑制剂(伊布替尼和 阿卡替尼)在半胱氨酸 481 处与 BTK 形成共价键并中断 CLL 细胞归巢信号，停止迁移并导致 CLL 细胞重新分布到外周血。

　　依鲁替尼是第一个成功的 BTK 抑制剂。在临床试验中，既往未接受过 CLL 治疗的患者的 7 年无进展生存率为 83%，难治性或复发性 CLL 患者的 7 年无进展生存率为 34%。依鲁替尼在临床试验中优于奥法木单抗(总生存期，67.7 个月与 65.1 个月)和苯丁酸氮芥(60 个月总生存期，83% 与 68%)后，获得了美国食品和药物管理局 (FDA) 的批准。

　　阿卡替尼是第二个获得 FDA 批准的 BTK 抑制剂。阿卡替尼与伊布替尼的不同之处在于它对 BTK 的选择性更强，并且不会干扰非预期的靶标，例如表皮生长因子受体 (EGFR)、白细胞介素 2 诱导型 T 细胞激酶。在临床试验中，阿卡替尼显示出优于 obinutuzumab 加苯丁酸氮芥 (90%) 的 30 个月总生存率 (94%)。6

　　BCL2 拮抗剂 (维奈托克) 抵消 BCL2 过表达以促进细胞裂解。在一项 1 期临床试验(MURANO;ClinicalTrials.gov 标识符：NCT02005471)中，接受维奈托克治疗的难治性或复发性 CLL 患者的中位无进展生存期为 25 个月。与利妥昔单抗联合使用时，2 年无进展生存率为 84.9%，而苯达莫司汀加利妥昔单抗治疗的患者为 36.3%。MURANO 试验目前处于第 3 阶段。

    组合新药疗法

　　在依鲁替尼加维奈托克的 2 期试验中，88% 的患者在 12 个月时完全缓解，61% 的患者有无法检测到的微小残留病灶。尽管仍需要进行长期试验，但 BTK 抑制剂与 BCL2 拮抗剂联合使用具有较短的治疗持续时间和改善存活率的潜力。来自预期随机试验的数据即将发布。

   毒性和抗性

　　在开始使用 BTK 抑制剂治疗时，一些患者会出现淋巴细胞增多症，导致他们的白细胞计数增加 2 倍或更多。这种副作用可能会持续超过 12 个月，但通常会在治疗的前几个月消退。7BTK 抑制剂最常见的副作用包括腹泻、肌痛、关节痛、瘀伤和出血。少数患者发生房颤(依鲁替尼，16.6 个月时为 6.5%;acalabrutinib，16.1 个月时为 5%)。

　　在 BCL2 拮抗剂的初步试验期间，一些患者出现了严重的肿瘤溶解综合征。由于这些观察结果，venetoclax 以低剂量给药，加速期缓慢，并包括严格监测以避免接受者中的肿瘤溶解综合征。

　　对 BTK 抑制剂的继发性耐药发生在治疗第一年的早期，可能是由 Richter 转化引起的。这种抗性通常与BTK 的突变有关，导致结合位点的点突变 (C481S)、编码磷脂酶 C γ 2 的PLCG2突变，或两个基因的突变。

　　一般而言，患者更可能由于不可接受的不良反应而不是由于对治疗产生抗药性而不适合分子靶向治疗。

    结论

　　近年来，由于对细胞信号通路和 CLL 微环境的基础研究对疾病的了解有所提高，因此 CLL 的治疗前景发生了巨大变化。“不仅仅是依靠经典化疗的抗增殖或 DNA 损伤活性，它会损害癌细胞和体内的许多其他细胞，我们现在能够更好地针对疾病本身，”伯格博士说。CLL 治疗面临的挑战是减少分子靶向治疗的药物暴露和毒性作用。

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