使用厄达替尼 加 Cetrelimab 在 mUC 中观察到令人鼓舞的疗效

　　根据 NORSE 2 期试验 (NCT03473743) 提出的第一个结果，在具有FGFR改变的转移性或局部晚期尿路上皮癌 (mUC) 患者中，erdafitinib (Balversa) 联合西曲利单抗 (JNJ-63723283) 显示出具有临床意义的反应。医学博士 Thomas Powles 在 2021 年欧洲肿瘤内科学会虚拟大会期间。

　　厄达替尼联合西曲利单抗在 19 名可评估疗效的患者中引起 68%(95% CI，43%-87%)的总缓解率(ORR)，而在 18 名患者中为 33%(95% CI，13%-59%) erdafitinib 与药效学指导的递增 (UpT) 治疗。分别在 4 名患者和 1 名患者中观察到确认的完全缓解。在厄达非替尼单药治疗组中，与 NE (4.4-NE) 相比，厄达替尼联合西曲利单抗治疗的患者的中位缓解持续时间 (DOR) 为 6.9 个月(95% CI，1.6-不可评估 [NE])。 1

　　Erdafitinib 是一种口服泛 FGFR 抑制剂，cetrelimab 是一种免疫球蛋白 G4 单克隆抗体，专用于 PD-1.2

　　“新诊断的 mUC 的护理标准是基于顺铂的化疗，但是超过 50% 的 mUC 患者不符合顺铂治疗的条件，”实体肿瘤研究主管、Barts 泌尿生殖肿瘤学教授 Powles 说英国伦敦癌症中心。“新诊断的 mUC 患者的治疗选择包括替代化疗方案或 PD-L1 阳性肿瘤患者的抗 PD-(L)1 单药治疗。对于不符合顺铂条件的 mUC 患者，对新疗法的巨大需求未得到满足。”

　　试验 1b 期部分的结果确定了推荐的 2 期剂量 (RP2D)，即厄达替尼 8 毫克 UpT 加 240 毫克西曲利单抗。在 2020 年 4 月的数据截止时，11 名接受 RP2D 治疗的可评估患者的确认 ORR 为 55%，疾病控制率 (DCR) 为 100%。在整个患者群体 (N = 22) 中，91% 的患者发生了治疗中出现的不良事件 (TEAE)，32% 的患者发生了严重的 TEAE。 2

　　NORSE 试验的第 2 阶段部分共招募了 53 名患者，并以 1:1 的比例将他们随机分配接受厄达非替尼单药治疗(n = 26)或厄达非替尼加西曲利单抗(n = 27)。安全性分析组由每组 24 名患者组成，疗效评估组分别由单药治疗组和联合治疗组的 18 名和 19 名患者组成。

　　在单药治疗组中，erdafitinib 的给药剂量为 8 mg，药效学 UpT 高达 9 mg。在联合组中，厄达替尼每天一次，剂量为 8 mg 加 240 mg 西曲利单抗，每 2 周静脉注射一次，持续第 1 至 4 个周期，此后每 4 周给药 480 mg。

　　为了符合正在进行的试验的资格，患者需要至少年满 18 岁，并且确诊为 mUC 和可测量的疾病。患者还需要有选择性的FGFR改变(突变或融合)，既往未接受过 mUC 全身治疗，并且不符合使用顺铂的条件。

　　试验的主要终点是 ORR 和安全性。关键次要终点包括 DCR、DOR 和反应时间。没有预先指定各组之间的正式统计比较。

　　单独接受厄达替尼治疗的患者的中位年龄为 75 岁(范围，45-92 岁)，73% 的患者为男性。在 ECOG 体能状态方面，大多数患者的评分为 0 或 1 (77%)，23% 的评分为 2。该组中的大多数患者的 PD-L1 状态未知 (54%) 和下道原发肿瘤位置 (76 %)。FGFR突变 (88%) 是主要改变，没有患者同时具有突变和融合。 1

　　在联合治疗组中，中位年龄为 69 岁(范围，56-91 岁)，74% 的患者为男性。同样，ECOG 体能状态大多为 0 到 1 (63%)，85% 的患者下道是原发肿瘤位置。FGFR改变在该组中分布更均匀：67% 的患者有突变，26% 有融合，1 名患者两者都有。 1

　　两个试验组的 DCR 都令人印象深刻，接受厄达替尼单药治疗的患者的 DCR 为 100%(95% CI，82%-100%)，联合组的 DCR 为 90%(95% CI，67%-99%)。中位反应时间分别为 2.3 个月(范围，1-6)和 1.8 个月(范围，1-4)。在 28% 的单药治疗队列和 53% 的联合治疗队列中，持续缓解。1

　　随着时间的推移，两个治疗组的患者都经历了目标病变直径总和的持久减少。erdafitinib 组中目标病变直径总和的最大减少中位数为 28%，erdafitinib 加 cetrelimab 队列中为 51%。 1

　　总的来说，厄达非替尼加西曲利单抗的安全性与单独厄达非替尼的安全性相似。任何级别的 TEAE 发生在两组的 96% 的安全人群中。3/4 级 TEAE 发生在 38% 的单药治疗组和 50% 的联合治疗组。在 erdafitinib 加 cetrelimab 队列中，还有 1 人因呼吸衰竭而死亡，该队列被确定与 cetrelimab 相关。 1

　　单药治疗组中最常见的任何级别的 TEAE 是口腔炎 (63%)、高磷血症 (58%)、腹泻 (50%) 和贫血 (25%)。在联合组中，高磷血症和口干最常见(均为 58%)，其次是口腔炎(54%)和腹泻(42%)1。

　　除免疫相关的 TEAE 外，各组之间感兴趣的 TEAE 的发生率基本相似。任何级别的免疫相关 TEAE 在联合治疗组中的发生率为 50%，而在单药治疗组中为 4%。erdafitinib 加西曲利单抗组中常见的免疫相关 TEAE 包括腹泻和脂肪酶升高(各 13%)以及口腔炎和贫血(各 8%)。1

　　Powles 总结道：“这是关于FGFR改变的mUC 患者不适合接受基于顺铂的治疗的厄达替尼加西曲利单抗的首个数据。”“初步研究结果表明，在厄达非替尼中加入西曲利单抗可能会改善该人群的 ORR 和反应深度。这些数据表明，erdafitinib 和 cetrelimab 之间存在潜在的正相互作用，这可能是通过FGFR改变的患者的新抗原释放引发免疫环境来介导的，以增加对免疫检查点阻断的反应。”

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