一线贝伐单抗/厄洛替尼继续在 EGFR 突变的 NSCLC 中留下深刻印象

　　当用于EGFR突变的非鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC)患者的一线治疗时，将贝伐单抗 (Avastin) 添加到厄洛替尼 (Tarceva) 继续提供比单独厄洛替尼更显着的无进展生存 (PFS) 益处)，根据 3 期 BEVERLY 试验 (NCT02633189) 的最终分析数据。

　　在 2021 年 ESMO 大会期间虚拟展示的数据显示，在中位随访 36 个月时，研究者评估的贝伐珠单抗加厄洛替尼的中位 PFS 为 15.4 个月(95% CI，12.2-18.6)与 9.6 个月(95% CI, 8.2-10.6) 单独使用厄洛替尼(调整后的风险比 [HR]，0.66;95% CI，0.47-0.92;P= .015)。

　　根据 IRCCS 国家肿瘤研究所的主要研究作者 Maria Carmela Piccirillo 的说法，在根据年龄、性别、ECOG 表现状态、吸烟史、突变类型和中心规模进行调整的多变量 Cox 模型中证实了统计学上的显着差异, Fondazione G. Pascale 在意大利那不勒斯。

　　这些数据在盲法独立中央审查 (BICR) 分析中得到证实，发现双药导致中位 PFS 为 14.8 个月(95% CI，12.0-18.3)和 9.6 个月(95% CI，7.1-10.6)单药治疗(调整后的 HR，0.68;95% CI，0.48-0.96;P= .027)。

　　“在 BEVERLY 试验中，意大利 [患者]EGFR突变非鳞状 NSCLC，将贝伐单抗添加到一线厄洛替尼显着延长 PFS，显着提高反应率，非显着延长总生存 [OS]，并没有改变质量生活 [QoL]，并且没有产生意外的安全问题，” Piccirillo 在关于数据的演示中说。“对于不能接受奥希替尼 [Tagrisso] 的患者，贝伐单抗加厄洛替尼可能被视为一线治疗选择。”

　　已知肿瘤血管生成是肿瘤携带EGFR突变的NSCLC 患者对 EGFR TKI 产生耐药性的潜在机制。先前试验的结果表明，将抗 VEGF 单克隆抗体(如贝伐单抗)添加到 EGFR TKI 可导致 PFS 延长。

　　来自日本 2 期试验的数据显示，贝伐单抗和厄洛替尼的组合在该患者群体中导致中位 PFS 为 16.0 个月，而单独使用厄洛替尼为 9.7 个月(HR，0.54;95% CI，0.36-0.79)，从而激发了Piccirillo 解释说，启动第三阶段 BEVERLY 试验。

　　3 期试验招募了 18 岁或以上的 IV 期或 IIIB 期非鳞状 NSCLC 患者，其EGFR突变激活且 ECOG 体能状态为 0 至 2。如果患者的肿瘤含有EGFRT790M 突变和外显子20 个插入或有鳞状成分，他们被排除在外。其他排除标准包括脑转移和伴随的病理学或实验室改变或伴随的药物使用，以防止或禁止使用任一研究药物。

　　参与者以 1:1 的比例随机接受每天一次 150 mg 的口服厄洛替尼加每 21 天一次 15 mg/kg 的静脉注射贝伐单抗或相同剂量的厄洛替尼单药。治疗一直持续到疾病进展、无法耐受的毒性或患者或医生决定停止治疗。

　　分层因素包括表现评分(0 到 1 比 2)、突变类型(外显子 19 缺失对比 21 L858R 对比其他)和中心。

　　试验的主要终点是 PFS。其他终点包括 OS、QoL、每位研究者的客观缓解率 (ORR) 和 BICR 评估，符合 RECIST v1.1 标准，以及安全性。

　　该研究的设计中，厄洛替尼组的预期中位 PFS 为 10 个月2，组合组的预期中位 PFS 为 16.67 个月，3对应的 HR 为 0.60，两侧 alpha 为 0.05，以及0.80 的功率。

　　计划进行 2 次无效中期分析，以及 1 次有效性中期分析。第一次中期分析是在 2019 年 10 月进行的，有 58% 的事件和无效性未被证明。第二次中期分析预计在 2020 年进行，但由于 COVID-19 大流行而没有进行。最终分析于 2021 年 7 月完成，报告了 140 起事件。

　　中位随访 36 个月，共有 160 名患者入组，其中 80 名分配给厄洛替尼，80 名分配给厄洛替尼/贝伐珠单抗;这些患者包括疗效的意向治疗 (ITT) 人群。共有 79 名对照组患者和 80 名研究组患者开始接受试验治疗，出于安全考虑，他们包括 ITT 人群。

　　参与者的中位年龄为 67.0 岁(范围，59.5-73.0)，63.8% 的患者为女性。此外，51.9% 的患者从不吸烟，其余为以前或现在吸烟者。大多数患者 (61.9%) 的 ECOG 体能状态为 0，其次是 a1 (34.4%) 和 2 (3.8%)。关于EGFR突变类型，55.0%有外显子19缺失，41.3%有外显子21L858R突变，3.8%有其他突变。95% 的患者患有 IV 期疾病，其余 5% 患有 IIIB 期疾病。

　　该试验的其他数据表明，双药治疗的中位 OS 在数值上高于单药治疗，中位 OS 分别为 33.3 个月(95% CI，24.3-45.1)和 22.8 个月(95% CI，18.3-33.0)(调整后的 HR， 0.72;95% CI，0.47-1.10;P=.132)。然而，根据 Piccirillo 的说法，这种益处并未确定具有统计学意义。

　　“在所有亚组中都证实了添加贝伐单抗的益处，” Piccirillo 说。“此外，我们发现治疗效果与吸烟史之间存在显着的相互作用，对于诊断时曾吸烟或目前吸烟的患者，添加贝伐珠单抗的效果更高。”

　　该亚组中 PFS 的 HR 为 0.49(95% CI，0.28-0.82;P= .0323)，OS 的 HR 为 0.41(95% CI，0.21-0.80;P= .0077)。

　　贝伐珠单抗加厄洛替尼的 ORR 为 70.0%(95% CI，60.0%-80.0%)，而单独使用厄洛替尼的 ORR 为 50.0%(95% CI，39.0%-60.9%)(P= .01)。在双药组的反应者中，1.3% 有完全反应，68.8% 出现部分反应，22.5% 病情稳定。此外，7.5% 有疾病进展。

　　根据 BICR，双峰的 ORR 仍然更高。在研究组和对照组中，ORR 分别为 71.3%(95% CI，61.3%-81.2%)和 53.8%(95% CI，42.8%-64.7%)(P= .02)。

　　关于 QoL，厄洛替尼单药组 49.3% 的全球健康状况最佳反应得到改善，而贝伐单抗/厄洛替尼组为 60.0% (P= .14)。关于恶化时间的P值为 0.325。尽管双药组的结果略好，但在试验中检查的任何 QoL 项目中都没有发现显着差异。

　　在安全性方面，厄洛替尼/贝伐单抗组最常报告的不良反应包括腹泻(95.0%，0-2 级;5.0%，3 级或更高)、疲劳(6.3%，3 级或更高)、天冬氨酸转氨酶(AST) 升高(98.8%，0-2 级;1.3%，3 级或更高)，蛋白尿(93.8%，0-2 级;6.3%，3 级或更高)，高血压(76.3%，0-2 级) ;23.8%，3 级或更高)、血栓栓塞事件(95.0%，0-2 级;5.0%，3 级或更高)和皮疹(66.3%，0-2 级;33.8%，3 级或更高)。

　　在厄洛替尼单药组中，最常见的 0-2 级效应是疲劳(100.0%)，其次是蛋白尿和血栓栓塞事件(均为 98.7%)、腹泻(96.2%)、AST 升高和高血压(均为 94.9%)，和皮疹(83.5%)。该组报告的 3 级或更高级别的影响包括皮疹(16.5%)、AST 升高和高血压(各 5.1%)、腹泻(3.8%)、蛋白尿和血栓栓塞事件(各 1.3%)。

　　“实验组的患者经历了更严重的高血压和皮疹，而在考虑所有等级时，贝伐单抗的蛋白尿明显更频繁，” Piccirillo 指出。

　　联合组发生了 1 例中毒死亡，原因是颅内出血。

　　在最终分析时，厄洛替尼组 99.0% 和贝伐单抗/厄洛替尼组 89% 的患者已停止治疗。在停止治疗的患者中，对照组和研究组分别有 14% 和 11% 的患者未接受治疗后抗癌治疗。

　　分别接受单一疗法或联合疗法的患者的首次治疗后治疗包括奥希替尼(Tagrisso;57% 对 49%)、厄洛替尼(13% 对 16%)、吉非替尼(易瑞沙;0% 对 6%)、铂类化疗(29% 对 27%)和单药化疗(两组均为 2%)。

　　“BICR 分析证实了研究人员评估分析的结果，” Piccirillo 总结道。“产生假设的亚组分析表明，贝伐单抗可能在吸烟者中效果更好……联合策略值得进一步研究。”

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