TG-1701 单药或联合 Ublituximab/Umbralisib 在复发/难治性 CLL 中显示出令人鼓舞的结果

　　根据剂量递增和- 2021 年 CLL 国际研讨会期间提出的扩展研究结果。1

　　在研究的剂量递增阶段，中位随访时间为 28 个月(范围，18-31)，TG-1702 单药治疗的客观缓解率 (ORR) 为 83% (n = 5/6) .在此阶段将 TG-1702 与 U2 联合使用时，ORR 在中位随访 19 个月(范围，2-22)时增加至 100%(n = 3/3)。

　　在剂量扩展队列中，TG-1701 在 200 毫克和 300 毫克剂量下进行测试，ORR 分别为 95% (n = 19/20) 和 100% (n = 19/19)，中位数分别进行了 19 个月(范围，16-22)和 12 个月(范围，9-14)的随访。

　　“TG-1701 在 CLL 患者中表现出令人鼓舞的安全性和有效性特征，”主要研究作者 Chan Y. Cheah，MBBS，DMSc，线性临床研究和查尔斯盖尔德纳爵士医院的血液学家和临床研究员，在期间的虚拟演示中说会议。

　　Cheah 解释说，CLL 患者很少从单药 BTK 抑制剂(如依鲁替尼 (Imbruvica) 和 acalabrutinib (Calquence))中获得深度缓解。然而，TG-1701 是一种共价结合的 BTK 抑制剂，与依鲁替尼相比，其选择性更高。当用于 BTK 抗性异种移植模型时，发现 TG-1701 与 U2 方案结合可抑制肿瘤生长。

向 FDA 滚动提交

2020 年 12 月，宣布已开始ublituximab 联合 umbralisib 用于治疗 CLL 患者。2

　　在第一阶段试验中，研究人员正在招募患者接受 TG-1701 作为单一疗法或与 U2 联合治疗。患者必须在之前的标准治疗中患有复发/难治性疾病，并且组织学证实 B 细胞淋巴瘤或 CLL 需要全身治疗，以及足够的器官功能。Cheah 指出，对于特定疾病的队列，如果未接受过治疗的患者没有资格接受标准的一线化学免疫治疗，他们可以参加研究。

　　排除既往接受过 BTK 抑制剂治疗、有任何严重或不受控制的线或病症或同时接受华法林治疗的患者;但是，允许使用其他抗凝剂。

　　研究设计包括一个剂量递增阶段，在这个阶段，患者每天单独口服 TG-1701，以 28 天为周期或用 U2 进行治疗。一旦确定了最佳剂量，患者将被纳入 CLL、Waldenström 巨球蛋白血症和套细胞淋巴瘤的疾病特异性/剂量扩展队列，患者仍将接受单药 TG-1701 或 U2 治疗。

　　在联合组中，TG-1701 以递增剂量给药，每天 600 或 800 mg 口服 umbralisib 加上在第 1 周期的第 1、8 和 15 天、第 2 至第 6 周期的第 1 天静脉注射 900 mg ublituximab，以及第 1 天每 3 个周期最多 24 个周期。

　　在单药剂量递增阶段，允许患者体内剂量递增，患者接受每日剂量的 TG-1701 100 mg (n = 3)、200 mg (n = 9)、300 mg (n = 3) 和 400 毫克 (n = 10)。处于联合剂量递增阶段的患者接受 100 mg TG-1701 加 U2(n = 7)、200 mg U2 TG-1701(n = 6)和 300 mg TG-1701 加 U2 600 mg。

　　此外，在 2021 年 iwCLL 上，单药剂量扩展队列中报告了 CLL 患者，其中 TG-1701 作为单一疗法以 200 毫克(n = 20)或 300 毫克(n = 20 ) 剂量。

　　在单药(n=6)或联合治疗(n=4)的剂量递增阶段，共有7名患者为男性，中位年龄为61.5岁(范围，47-83岁);2 名患者年龄至少为 75 岁。一半患者的 ECOG 体能状态为 0，先前治疗的中位数为 1(范围，1-2)。联合组的一名患者对他们之前的最后一次治疗无效。90% 的患者具有未突变的IGHV状态;50% 有 17p 缺失或TP53突变，其余一半有两种异常。

　　在单一疗法(n = 20)和联合疗法(n = 20)的剂量扩展队列中，17 名患者为男性，中位年龄为 70.5 岁(范围，49-86 岁);9 名患者的年龄至少为 75 岁。此外，32.5% 的患者的 ECOG 体能状态为 0，且先前治疗的中位数为 1(范围，0-7);5 名患者对他们之前的最后一线治疗无效，9 名患者未接受过治疗。此外，该队列中 56.5% 的患者具有未突变的IGHV状态，12.5% 具有 17p 缺失或TP53突变，14.5% 具有 17p 缺失和TP53突变。

　　结果指标包括安全性、TG-1701 作为单一疗法和联合 U2 的推荐 2 期剂量 (RP2D)、药代动力学、抗肿瘤活性和 BTK 占有率。

　　Cheah 说，截至上次数据截止，大多数患者仍在接受积极治疗。3 名在剂量递增阶段接受单药 TG-1701 治疗的患者需要减少剂量，而在剂量扩大队列中则有 1 名接受单药治疗。每个队列中有 2 名接受 TG-1701 单一疗法的患者停止治疗，另外还有 2 名在剂量扩展队列中接受联合疗法。

　　由于 iwCLL 标准和其他标准的疾病进展，两名在剂量递增阶段使用单药 TG-1701 的患者停药(各 n = 1)。一名在剂量扩展阶段接受 TG-1701 单药治疗的患者因患者或医生的决定而停止治疗。没有患者因不良反应(AE)而停止治疗;但剂量扩展队列中有 3 名患者死亡——1 名接受单药治疗，2 名接受联合治疗。

　　剂量递增阶段的任何级别 AE 包括挫伤(单独使用 TG-1701 时 n = 4)、腹泻(单独使用 TG-1701 时 n = 1)、上呼吸道感染(单独使用 TG-1701 时 n = 3)、恶心(单药和联合治疗各 n = 1)、中性粒细胞减少症(单独使用 TG-1701 时 n = 1)、增加丙氨酸转氨酶(ALT;单独使用 TG-1701 时 n = 2)、增加天冬氨酸转氨酶(AST;n = 1) TG-1701)和贫血(联合治疗时 n = 1)。该阶段的 3 级或更高 AE 仅发生在单药治疗组，并报告为中性粒细胞减少症和 ALT/AST 升高。

　　特别感兴趣的全级别 BTK 抑制剂相关 AE 包括关节痛(单药治疗 n = 1)和心房颤动(单药治疗 n = 1)，其为 3 级或更高。

　　在剂量扩展队列中，200 毫克剂量的 AE 包括挫伤 (n = 4)、腹泻 (n = 4)、URTI (n = 2)、COVID-19 (n = 1)、中性粒细胞减少症 (n = 2) , 3 级或更高)、ALT 升高(n = 4)和 AST 升高(n = 2)、贫血(n = 3，其中 1 例为 3 级或更高)。BTK 抑制剂相关 AE 为 3 级关节痛和任意级高血压(各 n = 1)。

　　最后，在 300 毫克队列中，任何级别的 AE 是挫伤 (n = 1)、腹泻 (n = 2)、URTI (n = 3)、恶心 (n = 3)、COVID-19 (n = 3，其中 1 例为 3 级或更高)、中性粒细胞减少症(n = 4;均为 3 级或更高)和 ALT 和 AST 升高(各 n = 3;各 1 例为 3 级或更高)。两种与 BTK 抑制剂相关的 AE 是关节痛和高血压。

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