Liso-cel Plus依鲁替尼在复发/难治性 CLL/SLL 中表现出可耐受的安全性

　　根据 TRANSCEND 1 期临床试验的最新数据，Lisocabtagene maraleucel(liso-cel;Breyanzi)联合依鲁替尼(Imbruvica)与复发或难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)或小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)患者的安全性相关-CLL-004 试验 (NCT03331198) 在 CLL 国际研讨会上发表。

　　在中位随访 17 个月时，没有报告 5 级不良事件 (AE) 或 4 或 5 级细胞因子释放综合征 (CRS) 或神经系统事件。在 23 名可评估的患者中，18 名患者 (78%) 报告了所有级别的 CNS 事件，只有 1 名 (4%) 患有 3 级 CRS。7 名患者 (30%) 报告了所有级别的神经系统事件，其中 4 名 (17%) 发生了 3 级事件。这些患者中有 11 名 (48%) 需要托珠单抗 (Actemra) 和/或皮质类固醇来管理 CRS 和/或神经系统事件。

　　“CLL 和 SLL 的治疗前景在过去几年有了显着改善，”医学博士、医学博士 William G. Wierda 在介绍数据时说。“然而，对于复发或难治性 CLL 和 SLL 患者的治疗存在未满足的需求，尤其是那些具有高风险特征的患者，例如TP53基因的改变。”Wierda 是位于休斯顿的德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心癌症医学部白血病系的 DB Lane 癌症研究杰出教授。

　　TRANSCEND CLL-004 研究的研究人员评估了 liso-cel(一种自体 CD-19 导向的嵌合抗原受体(CAR)T 细胞疗法)在复发或难治性 CLL 或 SLL 患者中的安全性和有效性。依鲁替尼、具有高风险特征并接受依鲁替尼治疗至少 6 个月未达到完全缓解、具有BTK或PLCγ2突变、或先前接受过依鲁替尼治疗且没有重新开始使用依鲁替尼的禁忌症。

　　在参加联合队列的 23 名患者中，4 名在剂量水平 1 组中并接受了 50 x 106CAR T 细胞的liso-cel 输注;19 人在剂量水平 2 组中并接受了 100 x 106CAR T 细胞。两个队列首先用氟达拉滨 (30 mg/m2)/环磷酰胺 (300 mg/m2)进行了 3 天的淋巴去除。

　　在基线时，既往治疗的中位数为 4(范围，1-10)，超过一半的患者 (52%) 之前接受过 Bruton 酪氨酸激酶抑制剂和 venetoclax (Venclexta)。此外，39% 的患者接受了额外的桥接治疗。

　　在对安全性数据的详细分析中，CRS 发作的中位时间为 7 天(范围，1-13)，CRS 的中位持续时间为 5.5 天(范围，3-13)。对于神经系统事件，发生的中位时间为 9 天(范围，5-13)，中位持续时间为 7 天(范围，1-10)。

　　19 名患者 (83%) 经历了与依鲁替尼相关的治疗出现的 AE (TRAE)。9 名患者 (39%) 经历了 3/4 级依鲁替尼相关 TRAE，包括中性粒细胞减少/中性粒细胞计数疾病 (n = 6)、贫血 (n = 4)、血小板减少 (n = 2)、心房颤动 (n = 1) 、高血压 (n = 1)、肺部感染 (n = 1) 和葡萄球菌感染 (n = 1)。依鲁替尼相关的 TRAE 很少导致剂量减少 (n = 2) 或停药 (n = 4)，并且都得到解决。

　　在 2 个剂量水平队列之间观察到的安全性没有明显差异。

　　“剂量水平 2 被选为 liso-cel 和依鲁替尼在复发/难治性 CLL/SLL 患者中的推荐剂量扩展，”Wierda 说。

　　研究人员表明，作为探索性终点的总体缓解率 (ORR) 具有令人鼓舞的疗效数据。ORR 为 95% (n = 21/22)，其中包括 59% (n = 13) 的完全缓解 (CR) 率和 36% (n = 8) 的部分缓解 (PR) 率。后来在 4 名最初获得 PR 并在随后的评估中改善为 CR 的患者中观察到反应加深。

　　那些接受了 liso-cel 100 x 106CAR T 细胞的人有更明显的 CR。具体而言，61% (n=11/18) 获得 CR 和 29% (n = 7/11) 获得 PR，而分别为 50% (n = 2/4) 和 25% (n = 1)，对于接受 50 x 106CAR T 细胞的患者。

　　在lisocabtagene maraleucel 治疗后的第一个月内，没有患者出现疾病进展。剂量水平 1 组中的一名患者病情稳定 6 个月，但后来出现进展。

　　此外，在任何时间点，86% 的患者(分别为 n = 18/21 和 n = 19/22)在血流细胞术或骨髓中通过下一代测序获得了无法检测到的 MRD。

　　所有应答者(n = 21/22)在 lisocabtagene maraleucel 后第 30 天达到应答。在至少随访 6 个月的 18 名患者中，83%(n = 15)在第 30 天保持或改善了反应。两名患者达到了反应，但后来由于 Richter 转化而进展。

　　在中位随访 17 个月时，均未达到中位缓解持续时间和无进展生存期(NR;95% CI，NR-NR)。

　　“[由于这些] 令人鼓舞的初步结果，我们将继续评估 liso-cel 联合依鲁替尼在这项积极招募的临床试验中对疗效和安全性的 [影响]，”维尔达说。

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