Adagrasib 在 KRAS G12C–突变 CRC 中显示出令人印象深刻的活性

　　根据 1/2 期 KRYSTAL-1 (NCT03785249) 试验的结果，单独使用 Adagrasib (MRTX849) 或联合西妥昔单抗 (Erbitux) 对经过大量预处理的KRASG12C 突变型结直肠癌 (CRC)患者产生令人鼓舞的抗肿瘤活性和安全性在 2021 年 ESMO 大会上提出。1

　　KRSTYAL-1 是一项多队列 1/2 期研究，评估 KRAS G12C 抑制剂 adagrasib，这是一种研究性药物，可不可逆地选择性结合KRASG12C，将其锁定在非活动状态。KRASG12C是西妥昔单抗化疗疗效的阴性预测因子，这些肿瘤突变发生在 3% 至 4% 的 CRC 患者中。因此，根据在 ESMO 提交 KRSTYAL-1 的初步数据的医学博士 Jared Weiss 的说法，研究人员假设，通过将 adagrasib 与西妥昔单抗结合，将增强对KRASG12C的抑制并克服适应性反馈以改善临床结果。

　　“将持续的 adagrasib 暴露维持在目标阈值以上，可以在整个给药间隔内抑制 KRAS 依赖性信号，并最大限度地提高抗肿瘤活性，”Weiss 在他的 ESMO 演讲中解释道。

　　截至 2021 年 5 月 25 日的随访，46 名先前接受过中位数为 3 线治疗的患者接受了 adagrasib 单药治疗，研究人员发现反应率为 22%，疾病控制率 (DCR) 为 87%。在 2021 年 7 月 9 日的进一步随访中，32 名患者仍在接受阿达格西布和西妥昔单抗的联合治疗，反应率为 43%，但 DCR 为 100%。

　　根据 Weiss 的说法，该研究的总体反应数据仍然不成熟，无法确定对反应持续时间 (DOR) 和无进展生存 (PFS) 进行有意义的分析。然而，在该研究的单药治疗组中观察到的 DOR 为 4.2 个月，PFS 为 5.6 个月。未达到组合臂的数据。

　　“我们寻找并没有发现交换状态和反应之间有任何关联，”北卡罗来纳大学医学院医学副教授魏斯说。“游泳者图显示反应的中位时间为 1.4 个月，也称为首次评估，中位 [DOR] 为 4.2 个月，在分析时，所有患者中有 40% 仍在接受治疗。”

　　多队列研究研究了阿达格拉西在非小细胞肺癌和 CRC 患者中的使用情况。对于结直肠癌患者，在研究的第 1/2 阶段，每天两次以 600 毫克的剂量给予阿达格拉西单药治疗。相比之下，在试验的 1b 期部分，联合治疗组的患者每天两次服用 600 mg adagrasib 加上 400 mg/m2西妥昔单抗，然后每周一次服用250 mg/m2或每次服用500 mg/m2 一次星期。试验的终点包括安全性、药代动力学和临床活性。

　　安全性数据显示，单药治疗组 91% 的患者发生任何级别的治疗相关不良事件 (TRAE)，但 30% 的患者发生 3 级和 4 级 TRAE，未观察到 5 级事件。在联合组中，100% 的患者经历了任何类型的 TRAE，16% 的患者经历了 3/4 级事件。单药治疗组最常见的 TRAE 是腹泻和恶心，分别为 63% 和 57%。这些都是联合治疗组中最常见的 TRAE，50% 的患者也出现了联合治疗呕吐。随着化疗的加入，44% 的患者出现皮疹，38% 的患者出现皮肤干燥。

　　“作为单一疗法和联合疗法，Adagrasib 是可以忍受的并且具有可控的安全性，”Weiss 在讨论未来的治疗研究时说。“Adagrasib 加西妥昔单抗正在二线环境中进行评估，这是一项针对 [KRASG12C 突变] 结直肠癌患者的 3 期试验。”

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