奥拉帕利Plus 双极雄激素疗法展示了前列腺癌的临床活性

　　根据 2021 年 ESMO 大会期间公布的一项 2 期研究结果，将 PARP 抑制剂奥拉帕尼 (Lynparza) 与双极雄激素疗法 (BAT) 相结合，在去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 患者中显示出有希望的临床活性。1

　　几乎一半 (47%) 的患者有 PSA50 反应，定义为 PSA 水平下降≥50%。中位随访 22.7 个月，中位无进展生存期 (PFS) 为 12.6 个月。

　　“BAT 加奥拉帕尼与高反应率和长 PFS 相关。无论同源重组修复 (HRR) 基因突变状态如何，均观察到临床获益。治疗耐受性良好，但在有心血管疾病病史的男性中使用时应谨慎。有必要进行更大规模的评估该方案的研究，”主要研究作者、华盛顿大学医学院肿瘤内科学系助理教授、医学博士 Michael Schweizer;Fred Hutchinson 癌症研究中心临床研究部副教授;和医师、西雅图癌症护理联盟和共同研究者在他们的抽象结论中写道。

　　2018 年 8 月 29 日正式启动的单中心 (Fred Hutch) 2 期研究招募了 36 名 CRPC 患者(中位年龄，70 岁;范围，51-88 岁)，如 PSA 进展(PCWG3 标准)和 castrum血清睾酮水平(≤50 mg/dL)。患者还必须具有≤1 ng/ml 的PSA 水平，并且在间隔≥2 周的2 次连续测量中升高。需要预先使用醋酸阿比特龙 (Zytiga) 和/或恩杂鲁胺 (Xtandi)。在 30 名可评估的患者中，13 名之前服用过阿比特龙，7 名之前服用过恩杂鲁胺，10 名两者都接受过。

　　允许在激素敏感的前列腺癌环境中使用多西他赛;然而，接受多西他赛治疗转移性 CRPC 的患者被禁止入组。患有癌症相关疼痛的患者也被排除在招募之外。

　　所有患者每天两次口服 300 mg 奥拉帕尼加 BAT。BAT 治疗包括每 28 天 400 毫克庚酸睾酮或环丙酸睾酮，同时继续雄激素剥夺以抑制内源性睾酮。除非出现疾病进展或不可接受的毒性，否则治疗周期每 28 天重复一次。

　　主要终点是安全性和开始治疗后最多 12 周的 PSA50 反应率。研究人员在整个研究人群中正式测量了 PSA50 终点;然而，他们还对按HRR基因突变状态分层的患者的结果进行了探索性分析。该研究要求至少一半的入组患者有≥1 个HRR基因改变。

　　次要结果指标包括影像学反应率、PSA 进展率、总生存期、影像学 PFS 和生活质量。

　　在 30 名可评估的患者中，14 名 (47%) 达到了 PSA50 反应，包括 15 名携带HRR突变的患者中的 7 名和没有HRR突变的 15 名患者中的 7 名。值得注意的是，中位PFS是没有在较高的HRR突变组与HRR在14.8与7.5个月(-mutated组P= 0.015)，分别。

　　关于安全性，6 名患者因各种原因提前终止治疗，包括进展 (n=2)、恶心 (n=2)、中风 (n=1) 和心肌梗塞 (n=1)。有 5 名患者出现≥3 级治疗相关不良事件 (AE)。在这些 AE 中有 1 例 4 级中风和 1 例心肌梗塞死亡。该研究最终被修改以排除有心肌梗塞病史的患者，在那之后，没有报告进一步的心血管 AE。

　　奥拉帕利于 2020 年 5 月被 FDA 批准用作单药用于患有有害或疑似有害生殖系或体细胞HRR突变的转移性 CRPC 的成年患者，这些患者在接受恩杂鲁胺或阿比特龙的先前治疗后出现进展。

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