来那替尼可减少早期 HER2+ 乳腺癌的死亡、中枢神经系统获益和潜在的 OS 改善

　　在 8 年的随访中，在接受曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗后的早期 HER2 阳性乳腺癌患者中，与安慰剂相比，来那替尼(Nerlynx)辅助治疗报告的死亡人数和中枢神经系统 (CNS) 复发累积发生率降低根据圣安东尼奥乳腺癌研讨会期间在虚拟海报中展示的 3 期 ExteNET 试验 (NCT00878709) 的最终方案定义分析的结果。

　　在意向治疗 (ITT) 人群 (n = 2840) 中，8.9% (n = 127) 接受来那替尼治疗的患者 (n = 1420) 在分析截止日期前死亡，而 9.6% (n = 137)接受安慰剂的患者 (n = 1420)。

　　值得注意的是，与安慰剂相比，接受来那替尼治疗的患者中枢神经系统事件始终较少。在 ITT 人群中，来那替尼的 CNS 复发累积发生率为 1.3%(95% CI，0.8%-2.1%)，而安慰剂为 1.8%(95% CI，1.2%-2.7%)。

　　在 5 年时，卡普兰-迈耶估计 ITT 人群中 CNS 无病生存率 (DFS) 为 97.5% (95% CI, 96.4%-98.3%) 与来那替尼 (n = 29 事件) 相比为 96.4% (95 % CI，95.2%-97.4%)与安慰剂(n = 42 个事件;HR，0.73;95% CI，0.45-1.17)。

　　“来那替尼是第一个在早期 HER2 阳性乳腺癌中显示出改善 CNS 结果趋势的 HER2 导向药物，在报告的所有组中，来那替尼组观察到的 CNS 事件持续较少，”主要研究作者 Frankie Ann Holmes 说, 医学博士，一位退休的乳腺内科肿瘤学家，在数据的海报展示中。

　　然而，两组之间没有观察到总生存期 (OS) 的统计学显着改善。来那替尼组的估计 8 年 OS 率为 90.1%，而安慰剂组为 90.2%(分层 HR，0.95;95% CI，0.75-1.21;P = .6916)。

　　多中心、双盲、安慰剂对照的 ExteNET 试验将患者随机分配至每天服用 240 毫克来那替尼或安慰剂，为期 1 年。

　　该试验招募了 I 期至 IIIC 期 HER2 阳性原发性乳腺癌患者，这些患者在随机化后 2 年内接受了局部治疗并完成了基于曲妥珠单抗的辅助治疗，有或没有新辅助治疗。

　　2010 年 2 月，根据修订 3 方案，招募仅限于在随机化后 1 年内完成基于曲妥珠单抗的治疗的 II 至 IIIC 期疾病的高危患者;完成新辅助治疗但未达到病理完全缓解 (pCR) 的患者也符合条件。

　　在 ITT 人群中，57% (n = 816) 接受来那替尼的患者为激素受体阳性，76% (n = 1085) 为淋巴结阳性，62% (n = 884) 接受同步曲妥珠单抗和化疗。

　　此外，在随机化后 1 年内接受过曲妥珠单抗治疗的激素受体阳性患者 (n = 1334) 中，81% (n = 540) 淋巴结阳性，61% (n = 411) 同时接受曲妥珠单抗和化疗。此外，89% (n = 116) 未达到 pCR 的 HR 阳性患者 (n = 295) 为淋巴结阳性，69% (n = 90) 同时接受曲妥珠单抗和化疗。

　　在激素受体阳性亚组中，基线患者特征与 ITT 人群和接受安慰剂的患者相似。

　　ExteNET 研究的先前发现表明，来那替尼在 5 年侵入性 DFS 中的绝对获益为 2.5%(IDFS;HR，0.73;95% CI，0.57-0.92)，在 5 年远处 DFS(DDFS; HR，0.78;95% CI，0.60-1.01)在 ITT 人群中。

　　此外，在随机化后 1 年内接受基于曲妥珠单抗的治疗的激素受体阳性患者在 5 年 IDFS 中的绝对获益为 5.1%(HR，0.58;95% CI，0.41-0.82)和 4.7% 的绝对获益5 年 DDFS(HR，0.57;95% CI，0.39-0.83)。从基于曲妥珠单抗的治疗中未达到 pCR 的激素受体阳性疾病患者获得了 7.4%(HR，0.60;95% CI，0.33-1.07)和 7.0%(HR，0.61;95% CI，0.32)的绝对获益-1.11)，分别。

　　来自更新的 8 年数据的亚组分析显示 OS 结果与 IDFS 结果一致。与接受安慰剂的患者相比，接受来那替尼 (91.6%) 的激素受体阳性患者的 OS 在数值上有所改善 (90.1%;HR，0.80;95% CI，0.58-1.12)。然而，来那替尼与安慰剂相比似乎并未改善激素受体阴性患者(n = 1209)的 OS，OS 率分别为 88.1% 和 90.3%(风险比，1.18;95% CI，0.83-1.69)。

　　在随机化前 1 年内接受曲妥珠单抗治疗的激素受体阳性患者中，7.9% (n = 53) 接受来那替尼的患者死亡，而接受安慰剂的患者为 10.2% (n = 68)。估计的 OS 率分别为 91.5% 和 89.4%(HR，0.79;95% CI，0.55-1.13)。

　　有残留病灶(无 pCR)的激素受体阳性患者报告说，来那替尼组的 8 年 OS 率为 91.3%，而安慰剂组为 82.2%，这转化为 9.1% 的绝对获益(HR，0.47;95% CI， 0.23-0.92)。达到 pCR 的患者报告的 8 年 OS 率分别为 93.3% 和 73.7%，绝对获益为 19.6%(HR，0.40;95% CI，0.06-1.88)。

　　“虽然 ITT 人群中强有力的 OS 分析没有达到统计显着性，但描述性分析表明，来那替尼可能会改善激素受体阳性不到 1 年 [自基于曲妥珠单抗的治疗以来] 人群和无 pCR 组，”福尔摩斯解释说。

　　关于 CNS 复发，随机化后 1 年内接受曲妥珠单抗治疗的激素受体阳性患者，以及接受新辅助治疗的患者，无论 pCR 状态如何，发生 CNS 事件的次数较少。

　　在随机化前 1 年内接受过基于曲妥珠单抗的治疗的激素受体阳性人群中，来那替尼(n = 9 事件)和 95.7 的估计 CNS-DFS 率为 98.4%(95% CI，96.8%-99.1%) % (95% CI, 93.6%-97.2%) 与安慰剂 (HR, 0.41; 95% CI, 0.18-0.85)。

　　进一步的分层显示，对于既往未接受新辅助治疗(n = 980)的患者，来那替尼(n = 7 个事件)和 97.5%(95% CI，96.3%-99.2%)的估计 CNS-DFS 率分别为 98.2%(95% CI，96.3%-99.2%)( 95% CI，95.3%-98.6%)与安慰剂(n = 10 个事件;HR，0.70;95% CI，0.25-1.82)。在先前接受过新辅助治疗的患者(n = 354)中，估计 CNS-DFS 率分别为 98.7%(95% CI，94.8%-99.7%)和 91.2%(95% CI，85.1%-94.8%)( neratinib，n = 2 个事件;安慰剂，n = 13 个事件;HR，0.18;95% CI，0.03-0.63)。

　　最后，未达到 pCR 的患者中估计 CNS-DFS 率为 98.4%(95% CI，93.6%-99.6%)，使用来那替尼(n = 2 个事件)和 92.0%(95% CI，85.6-95.7%) ) 与安慰剂(n = 10 个事件;HR，0.24;95% CI，0.04-0.92)。在确实达到 pCR 的患者中，使用来那替尼(n = 0 事件)的 CNS-DFS 率为 100%(95% CI，100%-100%)和 81.9%(95% CI，53.1%-93.9%)与安慰剂(n = 3 个事件;HR，0;95% CI，不可估计 - 1.08)。

　　此外，ITT 人群中患者在随访期间对抗癌药物(包括内分泌治疗、HER2 定向治疗和化疗以及其他药物)的摄取在组间平衡(来那替尼，25.2%;安慰剂，28.2%)。

　　“我们认为这项分析为早期阶段的酪氨酸激酶抑制剂策略提供了希望，特别是在降低高危患者中枢神经系统复发方面的益处，”肿瘤学副主席 Tiffany A. Traina 医学博士说纪念斯隆凯特琳癌症中心三阴性乳腺癌临床研究项目的护理和部门负责人，对更新的 ExteNET 数据进行了虚拟讨论。“[然而]，我们可能永远不知道在 pertuzumab [Perjeta] 或 T-DM1 [ado-trastuzumab emtansine;基于 Kadcyla] 的方案。”

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