甲磺酸伊马替尼胶囊治疗慢性粒细胞白血病的批准

目的：

       慢性粒细胞白血病(CML)由断点簇区-Ab1融合基因产物产生，该基因产物是参与细胞分裂和凋亡的酪氨酸激酶。伊马替尼是断裂簇区域-Abl酪氨酸激酶的口服给药抑制剂，能够阻断增殖并诱导CML细胞系中的细胞凋亡。在本报告中，我们描述了伊马替尼的临床前概况以及新药申请中提交的数据，这些数据促成了其上市许可。

实验设计：

       描述了化学制造和控制，动物毒理学和生物制药数据。急性期(CML-BC)，加速期(CML-AP)和慢性期抗病或不耐受IFN-α(CML-CP)的CML患者的I期和II期临床研究结果如下：概括。讨论了制药公司的营销批准和上市后承诺的基础。

结果：

       大鼠，狗和猴子的毒理学研究显示伊马替尼的血液学，肾脏和肝胆毒性。CML患者的药代动力学研究显示98%的伊马替尼生物利用度。来自血浆的母体药物和主要活性代谢物CGP74588的消除半衰期分别为约18和40小时。大约81%的药物在7天内消失，68%在粪便中消除，13%在尿液中消除。细胞色素P-450 3A4是负责伊马替尼代谢的主要酶。进行了I期和II期临床研究。在83名CML患者中进行的I期研究评估了口服伊马替尼剂量为25至1000mg /天。未观察到剂量限制性毒性。CML-CP，CML-AP和CML-BC的三项II期研究招募了1027名患者。CML-CP患者接受400毫克/天的伊马替尼，而CML-AP和CML-BC患者通常接受600mg /天的伊马替尼。主要研究终点是细胞遗传学反应率(CML-CP)和血液学反应率(CML-AP和CML-BC)。CML-CP患者的细胞遗传学反应率为49%。CML-AP和CML-BC患者的血液学反应率分别为63%和26%。最常见的伊马替尼不良事件是恶心，呕吐，肌痛，水肿和腹泻。27名患者(2.6%)报告肝酶升高和/或胆红素升高。最常见的伊马替尼不良事件是恶心，呕吐，肌痛，水肿和腹泻。27名患者(2.6%)报告肝酶升高和/或胆红素升高。最常见的伊马替尼不良事件是恶心，呕吐，肌痛，水肿和腹泻。27名患者(2.6%)报告肝酶升高和/或胆红素升高。

结论：

       2001年5月10日，由新泽西州东汉诺威市诺华制药公司生产和销售的甲磺酸伊马替尼(Gleevec，前身为STI-571和Glivec)，经美国食品和药物管理局批准用于治疗三种CML临床设置：CML-BC，CML-AP和CML-CP。本报告总结了食品药品管理局对新药申请的审查。
 

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