使用格列卫，其方法是在细胞和亚细胞水平上靶向疾病

       有人说这是一种神奇药物。其他人称之为银弹。Gleevec也在国际上以Glivec的形式进行销售，有时也被化学品名称为伊马替尼（imatinib）所称，以一声巨响进入医疗世界。这种药物最初于2001年被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗慢性粒细胞白血病（CML），这是一种影响某些类型白细胞的罕见癌症。自最初批准以来，Gleevec还被批准用于患有多种胃肠道肿瘤的患者。目前，科学家们不仅继续研究该药物在各种癌症中的有效性，而且还研究其他疾病，如中风（Su 等。，2008）。但是Gleevec的效果如何，特别是在CML方面，它的作用机制是什么？

格列卫统计

       当人们说格列卫是一种奇迹药物时，他们通常指的是其惊人的成功率。例如，在医学文献中描述的第一个临床研究之一中，肿瘤学家Brian Druker及其同事报告说，“54例CML治疗患者中有53例在每日剂量为300毫克或更多的情况下观察到[c]完整的血液学反应发生在治疗的前四周“（Druker 等，2001）。血液学反应是衡量患者对治疗反应的几种方法之一。在CML，一个的情况下，疾病使病人有太多的不成熟的白血细胞在他们的骨髓和血液，一个完整的血液学反应发生时，病人的白细胞计数恢复到正常范围内。

       最近，一项为期五年的后续研究结果同样显着。在这项研究中，Druker和他的团队发现，经过60个月的格列卫治疗，98％的患者表现出完全的血液学反应。同样在60个月时，患者的估计总生存率为89％，复发率仅为约17％（Druker 等，2006）。

       这些数字令人印象深刻 鉴于这种成功率，很多人都说Gleevec改变了CML治疗方法。在过去，患者选择的唯一选择是骨髓移植，其具有严重的副作用并且通常是致命的（并且由于年龄或其他因素，仅约20％至25％的患者符合该程序的资格），或者每天干扰素输注。后者也有严重的副作用，而且，不是治愈方法，而只是延长生存的一种方法。因此，在Gleevec之前，只有30％的CML患者在被诊断后存活了5年。如前所述，格列卫的数字上升至至少89％。

了解CML的分子生物学

       Gleevec故事的戏剧性与药物的开发方式有很大关系，研究人员从药物开发中学到了什么，就像药物真正卓越的有效性一样。特别是，格列卫的发现和发展告诉科学家，通过了解疾病的生物学，有可能学会如何治疗或治愈这种疾病。

诺埃尔和亨格福德的发现

       Gleevec的故事始于20世纪50年代末期，当时研究员Peter Nowell和研究生David Hungerford正在研究白血病和淋巴瘤。正如Nowell（2007）所述：

       我此时对细胞遗传学一无所知，但认为白血病细胞的染色体制剂需要对任何异常情况进行调查。。。亨格福德和我，以及世界各地的其他研究人员，开始使用新的细胞遗传学技术来确定人类白血病是否可以通过特定的染色体异常来表征。

       当然，在Nowell和Hungerford的工作之前已经发生了大量的癌症研究，从19世纪末开始，科学家们首次推测“有丝分裂异常”（即染色体异常）及其在人类肿瘤形成中的潜在作用。后来，在1914年，生物学家Theodor Boveri是第一批阐述染色体异常在肿瘤形成中的潜在作用的一系列假设之一。多年来，大多数科学界都忽略了这些想法，主要是因为研究人员没有测试它们的工具。直到科学家们获得更复杂的技术，例如在染色体制剂中使用秋水仙碱（秋水仙碱逮捕细胞在有丝分裂中间循环，此时最容易查看和分析染色体），他们甚至能够准确计算人类染色体的数量。实际上，在20世纪50年代，研究人员继续依赖这些技术，因为他们开始发现异常染色体数目与各种人类疾病之间的联系，如21号染色体和唐氏综合症的额外拷贝。这也是Nowell和Hungerford将成为首批确定染色体异常与癌症之间联系的研究人员的时期。

       Nowell和Hungerford通过调查急性髓性白血病（AML）患者的细胞开始研究。他们发现这些患者没有一致的染色体异常。这种趋势一直持续到两人开始与患有CML的患者合作。在这个时候，亨格福德注意到两名患有这种疾病的患者的癌细胞中有一条非典型的小染色体。科学家们扩大了他们的搜索范围，在其他五名CML患者中也发现了同样罕见的小染色体。这条染色体很快被称为“费城染色体”，以它所发现的城市命名。此后，几乎所有来自CML患者的癌细胞携带费城染色体的发现都是研究人员研究重要事件的有力证据。

       事实上，虽然后来的科学家们会继续发现几乎所有的癌细胞都有某种异常的染色体模式，但没有其他模式表现出与CML对费城染色体相同的一致性。因此，科学家们现在认为，在除CML以外的许多癌症中，染色体异常是一种后果，而不是疾病的原因。
 

费城染色体的细节开始出现

       在Nowell和Hungerford的发现之后的几十年中，细胞遗传学技术得到了进一步的改进。例如，科学家开发了治疗和染色染色体的新方法，以便在通过光学显微镜检查时，它们的组织和亚结构清晰可见。这使得研究人员能够了解产生费城染色体的实际遗传事件。

       芝加哥大学的生物学家珍妮特罗利是最早使用这些新技术研究费城染色体的科学家之一。Rowley检查了9名CML患者的细胞，发现费城染色体看起来像它的样子，因为它实际上是一个易位的染色体，或来自两个不同染色体的部分融合（Rowley，1973）。具体而言，费城染色体是22号染色体的变体，缺少其长臂，而是具有9号染色体的长臂。染色体9和22的长臂之间的转移称为相互易位。在图1中，箭头表示每个涉及的染色体的易位断点。右侧较小的22号染色体是费城染色体。

       在Rowley的工作之后，科学家们还需要10年时间才能确定费城染色体易位所涉及的实际基因。这个里程碑发生在1983年，当时美国国家癌症研究所和伊拉斯姆斯大学的研究人员证明人类c- abl 致癌基因位于9号染色体区域，易位成为费城染色体的一部分（Heisterkamp 等，1983） 。然后，在1984年，同一组研究人员确定了他们所谓的断点簇区域（bcr），或5.8千碱基区域，其中所有染色体22断点似乎都发生在患有费城染色体的CML患者中（Groffen 等人）。，1984）。研究人员因此得出结论，这两个基因，一起称为bcr-abl融合，可能是导致CML的分子罪魁祸首。他们的怀疑在1990年被证实，当时马萨诸塞州剑桥Whitehead研究所的科学家用编码融合基因的逆转录病毒感染骨髓细胞，并证明确实存在活性bcr-abl基因引发CML或CML样症状（Daley 等，1990）。

       此外，在1990年，从加州大学洛杉矶分校的研究人员确定的功能的的BCR – ABL融合基因：生产不正常的酪氨酸激酶蛋白未正确调节（卢戈等，1990）。酪氨酸激酶是一种常见的信号分子当激活时，触发细胞分裂。在患有CML的患者中，突变的酪氨酸激酶活性太长，导致细胞以异常高的速率增殖。这种增殖导致未成熟白细胞的过量产生和积累，这是CML的标志。事实上，虽然来自健康人的立方毫米血液含有约4,000至10,000个白细胞，但来自患有CML的人的相同体积的血液含有该量的10至25倍。

       因此，经过30年的基础科学研究，最终确定了开发抗CML药物的阶段。这种疾病仅由一种异常蛋白质引起的事实意味着药物开发者只有一个容易看到的目标。他们的下一步是弄清楚如何达到目标 – 换句话说，确定如何阻止异常酪氨酸激酶分子驱动不受控制的细胞生长。

从基础科学到药物发现与发展

       直到20世纪90年代，大多数制药公司对开发可能阻断激酶的药物（所谓的“激酶抑制剂”）并不感兴趣。毕竟，细胞中有许多不同的激酶，每一种都通过结合ATP起作用并将磷酸盐转移到其他分子。鉴于人体内存在大量激酶，人们普遍认为，如果不是不可能的话，开发一种针对特定激酶特定ATP结合口袋的化合物（例如，涉及的激酶）就太困难了。 CML）。此外，如果患者接受了阻断多个ATP结合口袋但不仅仅是一个特定口袋的药物治疗，这些患者肯定会遇到破坏性的副作用。对人体的这种普遍攻击不会成为有用的药物。

       然而，随着科学家开始更多地了解激酶结构，他们开始意识到不同激酶之间在ATP结合口袋结构方面存在相当大的差异。这一发现意味着毕竟可能具有特异性。俄勒冈健康与科学大学的肿瘤学家Brian Druker最终将进行导致FDA批准Gleevec的关键临床试验，是最早认识到这种可能性的科学家之一。在此之前，Druker已经积极参与CML遗传学研究。正如他后来回忆的那样，“我当时有一个目标：找到一家有bcr-abl抑制剂并将其带入诊所的公司”（Cameron，2007）。

       该公司最终成为Ciba-Geigy（后来成为诺华公司），是为数不多的科学家正在进行酪氨酸激酶抑制剂研究的制药公司之一。事实上，公司科学家已经合成了一些激酶阻断抑制剂化合物，使用计算机模型来预测哪些分子结构可能适合融合蛋白的ATP结合位点。Druker与Ciba-Geigy合作，筛选他们在人骨髓细胞中合成的化合物的集合，以获得抗癌活性的迹象。一种化合物看起来很有希望。在细胞培养中，该化学物质导致bcr-abl数量减少92％-98％形成菌落，表明它是有效的，同时不会导致正常菌落形成减少，这表明该化学物质是安全的并且不会伤害健康细胞（Druker 等，1996）。

       两年后，这种被称为ST1571并最终更名为格列卫的化学物质进入了第一个临床试验：一项仅有31名患者的小型I期试验。值得注意的是，所有31个人都完全缓解; 换句话说，他们的血液计数恢复正常。在其中一些患者中，还存在细胞遗传学缓解，这意味着在他们的血细胞中不再发现费城染色体。正如Druker所说，“这在I期临床试验中几乎闻所未闻。通常在I期临床试验中，如果你看到20％的反应率，这是非常了不起的。我们的药物具有极好的耐受性并具有100％的回应率。看到这种展开是绝对令人难以置信的“（Taubes，2003）。随后的临床试验结果令人惊讶。

格列卫故事的“道德”

       在某种程度上，格列卫是一个例外情况，并且很快就不可能通过其他癌症取得同样的成功。与大多数其他癌症不同，癌症由多种复杂的相互作用的遗传和环境因素引起，因此具有许多靶标，CML由与染色体易位相关的单一异常蛋白质引起。因此，科学家们能够将所有努力集中在这一单一目标上。尽管如此，Gleevec的故事并不是一个优秀的，有些人会说，一个很好的例子，知道细胞的生物功能如何能够导致挽救生命的医疗。
 

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