伊马替尼如何转化白血病治疗

遗传改变会导致癌症吗?

       在20世纪50年代，当时大多数研究人员并不认为肿瘤是由基因突变引起的。

       尽管有这种模式，但一些科学家想知道：遗传改变会导致癌症吗?然而，他们缺乏一致的证据来支持这一假设。

       在那段时间里，诺埃尔博士花了很多时间窥视显微镜，研究了一种叫做慢性粒细胞白血病(CML)的血癌患者的癌细胞。当时，被诊断患有CML的患者基本上被判处死刑。可用的治疗方法是刺激性的，侵入性的，并且不是很有效。

       尽管普遍认为癌症不是由遗传变化引起的，但诺威尔博士对白血病细胞的染色体(携带遗传信息的结构)很感兴趣。

       他在宾夕法尼亚大学寻找了一个有这种兴趣的人，但却空手而归。幸运的是，有人向他介绍了David Hungerford博士，当时他是费城Fox Chase癌症中心的研究生。亨格福德博士正在为他的毕业论文研究染色体，所以两人决定合作。

在白血病中发现费城染色体

       1960年，Drs。Nowell和Hungerford检查了两名患有CML的患者的癌细胞，发现了一些特殊的东西–46条染色体中有一条异常短。尽管他们没有关于如何创建短染色体或其功能的线索，但遗传改变引起了他们的兴趣。

       很想知道小染色体是否是CML的共同特征，他们热切地检查了更多CML患者的白血病细胞。果然，他们发现了另外7名染色体异常的患者。

       这个微小的染色体后来被命名为“费城染色体”，后面是Drs。诺埃尔和亨格福德发现了它。进一步的研究表明，95%的CML患者有费城染色体。

       直到20世纪70年代 – 当研究DNA的技术得到改善时 – 研究人员才意识到当两条染色体断裂并且碎片交换位置时费城染色体形成。

       几年后，医学博士Nora Heisterkamp(当时是NCI的研究员)和她的同事发现，当费城染色体形成时，两个通常分开的基因融合在一起。杂合体(称为融合基因)被称为BCR-ABL。

       加州大学洛杉矶分校的医学博士Owen Witte及其同事后来证明，当BCR-ABL在血细胞中形成时，它会导致CML。

       CML是由一个产生单一突变的易位，BCR-ABL融合基因或费城染色体引起的。

       费城染色体和BCR-ABL的发现，部分由NCI支持，首次证明遗传改变可能导致癌症。

伊马替尼：针对白血病的治疗方法

       在20世纪90年代，俄勒冈健康与科学大学的医学博士Brian Druker希望找到一种治疗CML的方法，与化疗不同，它可以杀死癌细胞但保持健康细胞完好无损。

       他假设，也许患有CML的患者可以用阻断BCR-ABL的药物治疗。他推断，由于健康细胞不具有BCR-ABL，因此不应受这种治疗的影响。

       与负责药物研发小组的医学博士Nicholas Lydon一起工作，Druker博士搜索了大量的化合物，可以做到这一点。

       值得注意的是，这对药物确定了一种非常擅长杀死CML细胞的药物。事实上，它比他们研究的任何其他药物都要好得多。该药物名为STI-571，后来改名为伊马替尼(Gleevec)，可阻断BCR-ABL融合蛋白的活性。

       1998年，Druker博士及其同事在由NCI部分资助的1期临床试验中测试了伊马替尼。这种药物导致癌症在大多数处于疾病早期或慢性期的CML患者中消失。五年后，98%的试验患者仍处于缓解期。

       “对于很多人来说，格列卫实在太好了。但这些曾经垂死的病人起床，跳舞，远足，做瑜伽。这种药很神奇，“德鲁克博士在2009年接受纽约时报退出免责声明采访时表示。

       随后的临床试验在较大的患者组中发现了类似的结果。与CML的标准治疗方法相比，伊马替尼还改善了患者的生活质量，减少了副作用。

       2001年，美国食品和药物管理局(FDA)批准伊马替尼治疗患有费城染色体的CML患者。今天，患有CML的患者在接受伊马替尼治疗两年后症状缓解，其预期寿命与没有患癌症的患者相同。

       除了改变CML患者的结果外，伊马替尼的发现还帮助建立了一组癌症药物，称为靶向治疗，旨在攻击具有特定遗传异常的癌细胞。

       有针对性的疗法极大地改变了癌症的研究和治疗方式，并促进了精准医学方法：根据个体癌细胞中独特的遗传变化进行治疗。
 

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