接受治疗的CML患者近一半在停止治疗后近三年内仍处于缓解期

       2018年6月2日 ，患者从两个长期无治疗缓解(TFR)研究的新诺华数据费城染色体阳性(Ph +)慢性期的慢性髓性白血病(CML) (CP)将在芝加哥举行的第54届美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上发表。从开放标记II期临床试验，ENESTop和ENESTfreedom结果，显示与两个一线和二线使用Tasigna治疗的患者持续TFR (尼罗替尼)治疗。这项为期144周的试验评估了在符合条件的成人Ph + CML-CP患者停止治疗后维持分子反应(MR)的可能性。

       “无治疗缓解是CML的一个新治疗目标，”法国Bergonié研究所波尔多癌症中心和ENESTop首席研究员François- Xavier Mahon说。“像ENESTop和ENESTfreedom这样的临床研究提供的证据表明，当Ph + CML-CP患者与Tasigna达到深度分子反应时，以及其他资格标准，他/她可以尝试TFR并且有近50%的机会保持长期治疗这些结果证实了合格患者的一个令人兴奋的机会 – 减少慢性白血病药物的时间。“

       来自ENESTop的数据，今天在口头会议上提出(摘要#7003)，显示大约一半(48.4%; CI 95%，39.4%-57.5%)患有Ph + CML-CP的患者有资格停止二线Tasigna治疗长期保持疾病缓解，在144周的随访中缺乏治疗，差不多3年1。该试验的患者在改用格列卫®(甲磺酸伊马替尼)*后服用Tasigna 。ENESTop数据还显示，由于主要分子反应丧失(MMR = BCR-ABL / ABL <= 0.1%IS)重新开始Tasigna的患者，在研究期间，几乎所有(97.1%)恢复了MMR，95.8%恢复MR 4.5(BCR-ABL1IS≤0.0032%)1。研究作者强调，频繁的预定和合规监测对于评估响应丢失是必要的。在144周时ENESTop的结果与先前报道的96周和48周的数据一致。

       第二项长期临床试验ENESTfreedom也是本周ASCO科学计划的一部分。作者将报告在开始用Tasigna进行一线CML治疗的患者144周时的TFR结果。ENESTfreedom的结果将于6月4日星期一与ASCO与会者分享(摘要#7063)。在这项试验中，研究人员发现，在停止治疗后，几乎一半(46.8%; CI 95%：39.6%-54.2%)符合停止Tasigna治疗的Ph + CML-CP患者仍然在MMR中2。

       “诺华公司继续重新定义Ph + CML患者的治疗方案，” 诺华公司肿瘤学全球药物开发主管医学博士Samit Hirawat说。“我们的TFR临床计划证明了与Tasigna实现深度和持续反应的重要性，这是所有肿瘤学公司中最大的。这些长期试验表明我们对患者社区的承诺继续寻求更多更好的CML的解决方案。“

       诺华公司的研究性BCR-ABL1抑制剂asciminib的III期临床试验设计的更新也将作为ASCO科学计划(摘要#TPS7081)的一部分提出。

关于ENESTop

       ENESTop(评估尼罗替尼效力和安全性试验)是一项开放标签的II期研究，涉及163名Ph + CML患者，在18个国家的63个地点进行。该试验评估了126例成人Ph + CML-CP接受Tasigna至少3年的停止治疗，患者在使用Gleevec后Tasigna达到并持续一年的深度分子反应(DMR)。该研究正在进行中，计划进行随访，评估患者在停用Tasigna后持续缓解持续时间的能力。

       来自ENESTop的144周结果发现，126名患者的48.4%(CI 95%，39.4%-57.5%)能够在144周时保持TFR 1。在该研究中，58例确诊为MR 4(n = 24; BCR-ABL1IS≤0.01%)或MMR(n = 34)丢失的患者在截止日期1重新开始Tasigna 。在由于MMR丧失而重新开始Tasigna治疗的34名患者中，91.2%恢复了MR 4.5(n = 31; BCR-ABL1IS≤0.0032%)1。在重新开始Tasigna 的MR 4损失的24名患者中，95.8%(n = 23)恢复了MR 4.5,1。在使用Tasigna治疗的患者中，ENESTop没有观察到新的主要安全性结果，超过已知的Tasigna安全性1。在试验的TFR阶段超过96周(n = 68)的患者中，10.3%，51.5%，19.1%和11.8%在巩固期和第一次出现任何级别的肌肉骨骼疼痛相关不良事件TFR，第二和第三个48周的阶段，分别为1。

关于ENESTfreedom

       ENESTfreedom(评估Nilotinib在临床试验中的功效和安全性 – 在De nOvo CML-CP患者中进行REsponsE)是一项开放标签II期研究，涉及215名Ph + CML慢性期患者，在19个国家的132个地点进行。ENESTfreedom评估了190名接受Tasigna的Ph + CML-CP至少3年的成年人停止治疗，此前患者已获得MR 4.5与Tasigna 的反应和持续DMR一年作为一线治疗。该研究正在进行中，计划进行后续评估，评估患者在停用Tasigna后持续缓解持续时间的能力。

       来自ENESTfreedom的144周结果发现，190名符合条件的CML患者中有46.8%(CI 95%：39.6%-54.2%)在停用Tasigna 2后仍留在MMR中。在截止日期因MMR失去重新开始Tasigna治疗的91例患者中，98.9%(n = 90)和92.3%(n = 84)分别能够恢复MMR和MR4.5 2。在使用Tasigna治疗的患者中，ENESTfreedom中没有观察到新的主要安全性结果，超过已知的Tasigna安全性2。在TFR持续超过96周(n = 94)的患者中，任何级别的肌肉骨骼疼痛相关的AE在巩固阶段分别为16.0%，40.4%，9.6%和4.3%，第一，第二和第三个48周TFR的阶段分别为2。

关于Tasigna

       Tasigna(尼罗替尼)在130多个国家获得批准用于治疗成人患者，这些患者在慢性期诊断为新诊断的费城染色体阳性慢性粒细胞白血病(Ph + CML)，并且对慢性和加速期Ph + CML耐药或至少不耐受一种先前的疗法，包括格列卫(甲磺酸伊马替尼)。Tasigna还被批准用于治疗患有慢性期新诊断的Ph + CML且对先前TKI治疗具有耐药性或不耐受性的儿科患者。

对于使用Tasigna重要安全信息(尼洛替尼)胶囊

       使用Tasigna可能会导致QT间期延长，可能危及生命的心脏问题。长QTc综合征或低钾或镁水平的患者不应服用Tasigna。在开始治疗之前和临床指示之前获得基线ECG。密切监控QTc间隔的影响。在服用Tasigna之前必须纠正低水平的钾或镁。有严重危险因素的患者在临床研究中报告了猝死病例。避免使用已知可延长QT间期和强CYP3A4抑制剂的伴随药物。服用前2小时和服用后1小时避免食用。

       肝功能损害，有胰腺炎病史和全胃切除术的患者慎用。患有半乳糖不耐受，严重乳糖酶缺乏症或葡萄糖 – 半乳糖吸收不良的罕见遗传问题的患者不应使用Tasigna。Tasigna可能会对孕妇造成胎儿伤害。如果在无治疗缓解阶段计划怀孕，则必须告知患者在怀孕期间可能需要重新开始使用Tasigna治疗。女性在服用Tasigna时不应该进行母乳喂养，最后一次服用后应该进行2周的母乳喂养。

       已报道心血管事件包括缺血性心脏病相关事件，外周动脉闭塞性疾病和缺血性脑血管事件。接受Tasigna的患者报告了包括胃肠道在内的各种部位出血的严重病例。已报道3级或4级液体潴留，包括胸腔积液，心包积液，腹水和肺水肿。在Tasigna治疗的患者中报道了肿瘤溶解综合征病例，这些患者对先前的CML治疗具有耐药性或不耐受性。

       有资格进行治疗中断(TFR)的患者中BCR-ABL转录水平的频繁监测必须使用经验证至少测量MR 4.5的诊断测试。在停用Tasigna后，需要经常安排患者监测BCR-ABL转录水平以检测可能的缓解损失。第一行中MMR的丢失或MR 4的确认损失(连续2次测量至少4周，显示MR 4损失)将在已知发生缓解丢失的4周内触发治疗重新开始。对于在重新开始治疗3个月后未达到MMR的患者，应进行BCR-ABL激酶结构域突变检测。

       肌肉骨骼疼痛，肌痛，四肢疼痛，关节痛，骨痛和脊柱疼痛可能会在尝试治疗无缓解的框架内停止使用Tasigna治疗。

       成人中最常见的3级或4级不良事件是血液学(中性粒细胞减少，血小板减少，贫血)，这些通常是可逆的，通常通过暂时扣留Tasigna或减少剂量来控制。化疗小组，包括电解质，血脂，肝酶和葡萄糖，应在治疗前定期检查。Tasigna可引起血清脂肪酶的增加。最常见的非血液学不良事件是皮疹，瘙痒，恶心，疲劳，头痛，脱发，肌痛，便秘和腹泻。

       通过胆红素，AST，ALT和碱性磷酸酶的升高测量，Tasigna可能导致肝毒性。据报道，儿童胆红素，AST和ALT的3-4级升高频率高于成人患者。每月或临床指示监测肝功能检查。

       在儿科中观察到的不良反应通常与在成人中观察到的那些一致。据报道，儿童中有两个3级或4级实验室异常，高胆红素血症和转氨酶升高的频率较高。Tasigna长期治疗对慢性期Ph + CML治疗儿童生长发育的长期影响尚不清楚。

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