基因研究揭示了三阴性乳腺癌的有前景的联合疗法

       乳腺癌是全球女性癌症死亡的主要原因，每天造成 1,700 人死亡。尽管绝大多数乳腺癌是可以治疗的，但最具侵袭性的亚型——三阴性乳腺癌 (TNBC)——具有高复发率、高转移潜力并且对传统治疗表现出抵抗力，导致预后和生存结果非常差。麦吉尔大学健康中心研究所 (RI-MUHC) 的一组研究人员进行了一项临床前研究，发现了一种新型靶向联合疗法，可有效减少转移性乳腺癌的肿瘤生长。发表于《自然通讯》，他们的发现可能会导致开发一种用于治疗 TNBC 的新型一线靶向疗法，并有望迅速过渡到人体临床试验。

   “TNBC 没有靶向治疗。化疗治疗甚至可以丰富癌症干细胞中的这些肿瘤并对患者有害，正如我们在之前的一项研究中所表明的那样，”癌症高级科学家 Jean-Jacques Lebrun 博士说RI-MUHC 的研究计划和该研究的主要研究者。“填补这一巨大的医疗空白是我们进行这项研究的动机。”

       虽然大多数乳腺癌具有类似于治疗入口的三种主要受体之一——雌激素、孕激素和一种称为人类表皮生长因子 (HER2) 的蛋白质，但 TNBC 没有，因此称为三阴性乳腺癌。使用最先进的技术，如基因编辑和全基因组分子方法，该团队确定了两种可以作为治疗策略靶向的途径。

       进行体内基因筛选：一种创新方法

       在研究的第一部分，研究小组能够识别出大约 150 个基因，它们可以诱导肿瘤形成（致癌基因）或阻止肿瘤形成（肿瘤抑制基因）。为了实现这一目标，他们在 TNBC 的临床前小鼠模型中筛选了整个人类基因组——所有 20,000 个基因。他们使用基因编辑技术 CRISPR/Cas9，单独切割每个基因并诱导其功能丧失——这一过程称为基因敲除。到目前为止，很少有研究在全基因组范围内使用这些前向遗传体内 CRISPR 筛选。

       该团队随后表明，在 TNBC 中，致癌通路(MTOR) 被激活，而肿瘤抑制通路 (HIPPO) 被抑制，这可能解释了为什么这些肿瘤如此具有侵袭性和致命性。

       确定治疗转移性乳腺癌的有效药物

       为了确定他们发现的治疗相关性，该团队进一步开展了调查。

  “ 通过一个一个地破坏所有基因的功能，我们发现了两条参与调节肿瘤发展的主要途径，”RI-MUHC 和 Lebrun 实验室的研究员 Meiou Dai 博士解释说。该研究的第一作者。“我们认为，如果我们采用一种可以阻断致癌途径的现有药物，并添加一种可以促进肿瘤抑制途径的药物，我们就可以在阻断癌症形成方面发挥作用。”

      研究人员研究了可以针对这些途径的现有药物，并进行了体外和体内实验。结果，他们发现了两种有效的药物：Torin1，一种已知可以阻断 MTOR 通路的第二代药物，以及维替泊芬，一种通常用于治疗视网膜眼病的药物，可以模拟 HIPPO 通路。他们将两种药物混合在一起，并使用数学模型和药理学方法来定义两种药物是独立作用还是协同作用。

  “我们的发现超出了我们的预期：这两种药物以协同方式发挥作用，使用细胞和患者来源的 TNBC 异种移植模型有效地减少了体外和体内的肿瘤生长，”勒布伦博士说，他是也是麦吉尔医学系的教授。

       几乎完全根除肿瘤的协同作用

       在这项研究中，研究人员注意到维替泊芬通过细胞凋亡诱导细胞死亡——这是一种非常经典的细胞死亡机制。另一方面，Torin1 通过称为巨胞饮作用的非凋亡机制诱导细胞死亡，这是一种内吞过程，也称为“细胞饮用”，它允许细胞外的所有营养物质和液体结合到细胞中，最终导致导致细胞内爆和灾难性细胞死亡。

    “巨胞是一种自然机制，癌症细胞利用其自身的优势，以做大，更快，”戴博士解释说。“我们意识到，当我们同时使用这两种药物时，Torin1 利用这种机制有利于将 verteporfin 纳入细胞，从而增加后期的细胞凋亡效应。正是这种协同过程使两种药物能够有效抑制肿瘤形成。 ”

       影响/结果

       这项综合研究的结果定义了一种新方法，通过同时靶向促癌和肿瘤抑制途径，有效预防肿瘤形成并减少肿瘤负荷，即肿瘤的大小或体内癌症的数量。拟议的针对TNBC 患者的靶向联合治疗将有助于填补转移性乳腺癌领域的重要医学空白。

       最后，这项研究强调了体内 CRISPR 全基因组筛选在识别癌症临床相关和创新治疗方式方面的能力和稳健性。

扫码添加医学顾问微信了解更多，在线解答一对一贴心服务！
了解更多三阴性乳腺癌相关详情请访问：医康行海外医疗机构:www.yikangxing.com
医学顾问微信：yikangxing08