细胞疗法有望治疗髓系恶性肿瘤

       这些疗法有望改善结果，但发展仍处于早期阶段。 

       最近一系列靶向治疗的批准，例如针对急性髓系白血病 (AML) 的 FLT3 和 IDH1/2 抑制剂，为髓系恶性肿瘤的治疗带来了重大变化。最近，在血液系统恶性肿瘤的范围内，细胞疗法越来越受到关注。现在，随着科学家们更好地了解骨髓恶性肿瘤的生物学，细胞疗法有望取代靶向治疗成为骨髓恶性肿瘤的“下一件大事”。

       移植：原始细胞疗法

       在骨髓恶性肿瘤的范围内，目前没有可以治愈疾病的药物疗法。一部分 AML 患者可以通过化疗治愈——主要是那些具有良好或中等疾病风险特征的患者。但德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心干细胞移植和细胞治疗系的医学博士 Katy Rezvani 指出，最有可能实现长期缓解的治疗方法是同种异体造血细胞移植 (alloHCT) 。

    “移植是许多高危 AML 或复发或难治性 AML 患者的主要治疗选择，”她告诉ASH 临床新闻。“在我们的中心，AML 是 alloHCT 的主要适应症。”Rezvani 博士指出，在过去的 30 年里，移植的结果有所改善，这主要是由于移植相关死亡率的降低。“不过，如果你看看复发率，特别是在高危 AML 患者中，它在过去三十年里并没有显着变化，”她说。此外，许多 AML 患者由于年龄、缺乏匹配的供体或其他合并症而没有资格进行移植。“这就是为什么在新的治疗策略上投入了大量精力，”Rezvani 博士说。在某些情况下，正在评估的新策略正在寻找维持治疗的形式，以帮助降低移植后复发的风险。其他策略正在寻求利用免疫疗法和细胞疗法，或利用供体淋巴细胞输注来利用移植物抗白血病效应。

       CAR T细胞

       美国食品和药物管理局 (FDA) 于 2017 年批准了首个基于细胞的基因疗法——tisagenlecleucel——用于某些患有急性淋巴细胞白血病 (ALL) 的儿科和年轻成人患者。一项治疗策略的多中心临床试验显示，复发或难治性 B 细胞前体 ALL 患者的总体缓解率为 83%。¹

      在 B 细胞恶性肿瘤中，CAR T 细胞疗法旨在针对 B 细胞谱系特异性的几种抗原，例如 CD19、CD20，或者在骨髓瘤的情况下，B 细胞成熟抗原。根据儿科肿瘤科和国家癌症研究所癌症研究中心血液系统恶性肿瘤科负责人Nirali Shah 医学博士的说法，“我们正试图利用针对 B 细胞恶性肿瘤推出的技能组合，并试图将其广泛应用反洗钱。”在研究这种方法的几项试验中，一项针对儿童和青年复发性或难治性 AML 的抗 CD33 CAR T 细胞疗法的多中心 I/II 期研究已经开始登记（NCT03971799）。

   “根据在 AML 中有效的抗原靶向、基于抗体的疗法的经验，可能有多种抗原可能适合通过基于 T 细胞的疗法靶向，”Shah 博士说。然而，吉尔博士警告说，确定髓系恶性肿瘤的目标可能并不简单。“例如，我们正在测试针对 CD123 或 CD33 的 CAR T 细胞，但这些抗原在恶性细胞上的含量与在正常细胞亚群上的含量相同，”他说。“这是对骨髓恶性肿瘤中基于 CAR 或双特异性 T 细胞参与方法的一个非常重要的限制，因为您必须预期正常骨髓细胞的深度和长期消耗才能获得恶性细胞的深度和长期消耗。”Shah 博士同意这种靶向、非肿瘤效应是一个问题。

    “问题在于，异常髓系细胞和造血前体细胞都可能发生髓系靶向，这将导致无法忍受的毒性，”沙阿博士说。“对于发生髓系发育不全的人来说，可能会非常成问题。这会增加他们感染的风险，他们可能会依赖输血。”这意味着，与其在 B 细胞恶性肿瘤中的“一次性”作用相反，CAR T 细胞疗法可能必须用作 AML 移植的桥梁。

      NK细胞疗法

      另一类进入聚光灯下的 T 细胞疗法是自然杀伤 (NK) 细胞疗法。与同种异体 CAR T 细胞相比，这些产品具有明显的优势：它们的选择性要低得多。与 CAR T 细胞不同，NK 细胞不需要抗原特异性启动来启动针对病毒和癌症的免疫反应。因此，它们可以作为免疫治疗的现成细胞来源。在临床试验中，NK 细胞疗法已证明其毒性低于 CAR T 细胞产品，包括没有出现移植物抗宿主病的情况。“NK 细胞具有识别和杀死许多癌症的固有能力，”Rezvani 博士说。“AML 细胞特别容易受到 NK 介导的杀伤，因为它们表达了 NK 激活受体识别的一些配体。”

        在 2020 年发表的一项研究中，Rezvani 博士及其同事使用 NK 细胞靶向淋巴恶性肿瘤。由于淋巴恶性肿瘤不太容易受到 NK 介导的杀伤作用，Rezvani 博士说，该研究使用了被设计为表达抗 CD19 CAR 的 NK 细胞——一种利用两种 T 细胞疗法的方法。尽管这是一项小型研究，但研究人员看到了出色的安全性和令人鼓舞的临床反应。在纳入试验的 11 名复发或难治性 CD19 阳性癌症患者中，73% 有反应。

   “在设计这项研究时，我们将 CAR19-NK 细胞作为原理证明，因为在使用 CAR19 T 细胞的淋巴恶性肿瘤中报告了令人印象深刻的结果，”Rezvani 博士说。“现在我们正在投入大量精力来针对我们知道对 NK 介导的杀伤具有敏感性的癌症。”

      他们还试图利用汽车的力量。“即使不是所有的 AML 原始细胞都表达我们用 CAR 靶向的抗原，比如说 CD123，那么 CD123 阴性的原始细胞仍然可以通过它们的先天受体被 NK 细胞识别和杀死，”她说。虽然 CAR NK 细胞是同种异体的，并且有可能提前制造并现成储存以备立即使用，但 Rezvani 博士指出，他们在淋巴恶性肿瘤中的试验使用的是新鲜而不是冷冻的 CAR-NK 细胞产品。

   “如果我们想降低成本，我们需要一种可以冷冻并用于治疗多名患者的散装现成产品，”她说。“我们正在研究这种方法，但冷冻 NK 细胞的数据更为有限。”

      工程化 T 细胞受体

      在髓系恶性肿瘤中探索的另一种细胞治疗方法是使用工程化 T 细胞受体。“与 CAR 不同，这种方法允许您设计 T 细胞以表达 T 细胞受体的 alpha 和 beta 链，您知道这些受体赋予 T 细胞识别肿瘤相关或肿瘤特异性细胞内抗原的能力，”博士说。吉尔说。

      例如，医学博士 Aude G. Chapuis及其同事于 2019 年发表的一项研究使用 T 细胞受体基因疗法靶向维尔姆斯的肿瘤抗原 1 (WT1)。³研究人员从 HLA-A2 阳性的正常供体库中分离出一种高亲和力的 WT1 特异性 T 细胞受体，并将其插入到 Epstein-Barr 病毒特异性供体 CD8 阳性 T 细胞中。这些在移植后预防性输注到 12 名 AML 患者中。

       输注后中位 44 个月，无复发生存率为 100%；比较组的无复发生存率为 54%。“我对这些结果在预防复发方面的清晰程度感到震惊，”吉尔博士说。“相比之下，这种方法在治疗活动性白血病患者方面似乎并不成功。”

       细胞疗法的局限性

       尽管最近细胞疗法取得了进展，但在骨髓恶性肿瘤患者的治疗中仍然存在许多挑战。Shah 博士表示，CAR T 细胞疗法的一个明显限制在于从 AML 患者中制造 CAR T 细胞的未知数。“我们不知道 CAR T 细胞是否会起作用，或者我们会看到什么水平的神经毒性或细胞因子释放综合征，”她说。Rezvani 博士同意了。“目前，用于临床试验并获得 FDA 批准的 CAR T 细胞是自体产品，”她指出。“由于制造的复杂性，它们是针对特定患者的，而且价格昂贵。”开发同种异体产品可以克服成本和时间方面的挑战，但这些方法仍有待验证并在恶性肿瘤中广泛使用。Gill 博士说，在这种情况下，CAR T 细胞发展的另一个限制是 AML 是一种快速增长的恶性肿瘤。

     “当 AML 患者参加任何早期临床试验时，他们已经经历了很多，”吉尔博士解释说。“他们很可能长期处于血细胞减少症，并且有多次感染史或感染风险很高。由于基线不良事件的发生率很高，这是一个非常难以治疗的患者群体。”吉尔博士说，需要做更多的工作来确定可以延缓疾病进展的靶向疗法——如 FLT3 或 IDH1/2 抑制剂。“这些疗法为您争取时间让患者进行临床试验或制造 CAR T 细胞，”他说。“可以想象，它们可以让患者保持足够长时间的稳定，以享受细胞疗法的好处。”

       根据 Gill 博士的说法，最大的挑战是了解 AML 并找到一种癌症特异性抗原——如果有的话。“否则，我们只是希望偶然发现一些东西，”吉尔博士说。“这是低效、昂贵且令人失望的。”“对于 CAR T 细胞和 CAR NK 细胞，下一代产品很可能导致治愈，特别是如果在病程早期使用，”Rezvani 博士说，并补充说这一目标已经在某些试验。“如果您查看非霍奇金淋巴瘤中 CAR T 细胞的数据，大约 55% 的患者实现了完全缓解，许多患者仍处于缓解状态，无需巩固或移植。”
        Rezvani 博士说，尽管挑战依然存在，但她希望它们能够被克服，尤其是随着该领域在管理与 CAR T 细胞疗法相关的毒性方面变得更好。 - Leah Lawrence

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