首次人体研究发现 FF-10101-01 在复发/难治性 FLT3 突变 AML 中具有临床活性

     对于复发性和/或难治性FLT3突变的急性髓系白血病 (AML) 患者，使用选择性和不可逆 FLT3 抑制剂 FF-10101-01 进行治疗具有有希望的临床活性。这是根据在 2021 年美国临床肿瘤学会 (ASCO) 年会上发表的首次人体研究的结果得出的。

  “FF-10101-01 对与高复发率和低存活率/缓解率相关的FLT3-ITD突变以及赋予耐药性的 D835 和 F691 酪氨酸激酶结构域 (TKD) 和非经典 FLT3 激活突变具有高度活性，”由约翰霍普金斯大学 Sidney Kimmel 综合癌症中心的医学博士 Mark J. Levis领导的研究人员写道。

     共有 52 名中位年龄为 61 岁（范围 = 21-84）的患者参加了 I 期剂量递增试验。参与者接受了中位数的三种先前治疗（范围 = 0-6）。最常观察到的突变是FLT3-ITD突变 (42%)，其次是FLT3-TKD突变 (10%) 以及FLT3-ITD和FLT3-TKD突变 (2%)。作者观察到，大多数已知FLT3突变的患者 (82%)以前接受过 FLT3 抑制剂治疗。

     为了确定最大耐受剂量，患者随机接受连续 FF-10101-01：

• 每天一次 10-225 毫克

• 每隔一天 50-100 毫克

     治疗持续到不可接受的毒性或未观察到进一步的临床益处，中位数为 5.7 周（范围 = 0.1-36）。与 FF-10101-01 相关的常见不良事件包括恶心、腹泻、肌酸激酶升高、呕吐和天冬氨酸转氨酶升高。在 75 至 150 毫克/天的剂量下，8% 的患者 (n=4) 观察到 3/4 级分化综合征。当每日总剂量超过 200 毫克/天时，心脏事件（射血分数降低的心力衰竭；3 级肌钙蛋白/肌酸激酶增加）被视为剂量限制性毒性。

     在随访期间，可评估反应的 31 名患者中有 5 名经历了完全缓解 (CR)，CR 率为 16%。两名患者，包括一名先前接受 gilteritinib 治疗后疾病进展的患者，在每隔一天服用 50 mg 的剂量下经历了血液学恢复不完全的 CR。另外两名患者分别在每隔一天服用 50 和 100 mg 时血小板恢复不完全，达到 CR；一名患有FLT3-ITD突变的患者每隔一天服用75 毫克达到 CR。

     另外两名患者在每日总剂量分别为 50 和 150 毫克时出现部分反应（定义为骨髓原始细胞减少 5-25% 的异常细胞≥50%）。两名患者之前都接受过 FLT3 激酶抑制剂治疗，两名患者有FLT3-ITD突变。

     研究人员补充说，响应的中位时间为 13.3 周。

 “每隔一天服用 50 至 75 毫克的 FF-10101-01 剂量具有良好的耐受性，并导致持续的 FLT3 抑制，”作者写道。他们补充说，根据对数据的进一步审查，推荐的 II 期剂量为每隔一天 50 或 75 毫克。每隔一天服用 75 mg 时，血浆谷浓度 >90 ng/mL，并且在 >90% 的患者中，p-FLT3 抑制在给药间隔内得以维持。

    作者指出，这项早期研究的结果需要在更大的试验中得到证实，但他们得出的结论是，FF-10101-01 是一种很有前途的 AML 研究性疗法。

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