新药资讯：与安慰剂相比，Pim​​itespib 改善了晚期难治性 GIST 的 PFS

       Pimitespib 是一种热休克蛋白 90 (HSP90) 抑制剂，与安慰剂相比，显着改善了无进展生存期 (PFS)，同时延长了总生存期 (OS)，用于治疗伊马替尼 (Gleevec) 难治的晚期胃肠道间质瘤 (GIST) 患者根据 2021 年美国临床肿瘤学会 (ASCO) 年会期间提供的数据，舒尼替尼 (Sutent) 和瑞戈非尼 (Stivarga)。

       第 3 阶段 CHAPTER-GIST-301 试验 (JapicCTI-184094) 的结果显示，pimitespib 的中位 PFS 为 2.8 个月（95% CI，1.6-2.9），而安慰剂为 1.4 个月（95% CI，0.9-1.8） ，导致疾病进展或死亡风险降低 49%，并达到研究的主要终点（HR，0.51；95% CI，0.30-0.87；分层对数秩P = .006）。

       在KIT外显子 13/14 和 17/18 突变的患者中也观察到 PFS 改善（HR，0.52）。

   “这项试验表明，pimitespib 作为 HSP90 抑制剂首次显着改善了 PFS [并延长了] OS [具有]可耐受的安全性，”主要研究作者 Yoshitaka Honma，医学博士，东京国立癌症中心医院，日本在一份关于调查结果的海报展示中说。“Pimitespib 代表了 GIST 患者在补救线设置中潜在的新标准治疗方法，其作用机制 [不同于] 传统疗法。”

       估计 90% 的 GIST 病例在KIT和PDGFRA 中存在驱动突变，这促进了连续的致癌信号传导。尽管 ripretinib (Qinlock) 和 avapritinib (Ayvakit) 都可用于治疗 GIST 和靶向KIT或PDGFRA患者，但由于继发性KIT突变，例如外显子 13/14 和外显子 17/18，它们的疗效可能有限，或在那些具有除KIT或PDGFRA突变之外的其他突变的患者中。

       Pimitespib 是一种新型 HSP90 抑制剂，已在分子定义的实体瘤亚组中显示出先前的抗肿瘤活性。在一项 2 期研究 (JapicCTI-163182) 中，pimitespib 在伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼难治的患者中显示出中位无进展生存期为 4.4 个月（95% CI，2.8-6.0）。

       在双盲、安慰剂对照的 CHAPTER-GIST-301 研究中，研究人员招募了经组织学证实的晚期 GIST 患者，这些患者对伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼无效。患者必须至少有 1 个可测量的病变且 ECOG 体能状态为 0 或 1。参与者以 1:2 的方式随机接受 160 mg pimitespib（n = 54），21 天周期中 5 天服用/2 天停药计划或安慰剂（n = 27），同样在以 21 天为周期的 5 天上班/2 天休息时间表。

       值得注意的是，那些通过盲法中央放射学审查 (BCRR) 经历疾病进展的人被揭盲，然后被允许交叉接受开放标签的 pimitespib。

       该试验的主要终点是基于修订版 RECIST v1.1 标准的 BCRR 的 PFS；次要终点包括 OS、转用 pimitespib 的患者的 PFS（称为继发性 PFS）、药物基因组学和安全性。交叉调整 OS 是通过保持等级的结构失效时间 (RPSFT) 模型计算的。根据既往全身抗癌治疗次数（3 次 vs 4 次或更多）和年龄（小于 65 岁 vs 65 岁或以上）对患者进行分层。

       主要分析计划为每个 BCRR 估计有 70 个 PFS 事件，并使用分层对数秩检验进行。计算出 81 名患者的样本量，以提供 90% 的功效来检测 pimitespib 和安慰剂之间的 PFS 差异，单侧显着性水平为 0.025。

       患者于 2018 年 10 月至 2020 年 4 月在日本的 6 个地点参加了试验。数据截止日期为 2020 年 6 月 23 日。 在接受 pimitespib 治疗的 58 名患者中，有 50 名因疾病进展（PD；n = 39）、不良反应（AE；n = 4）、医生决定（n = 3）而停药，撤回同意（n = 2），因为他们没有服用研究药物超过 21 天（n = 1），或因与 pimitespib 无关的肿瘤出血死亡（n = 1）。一名患者开始使用开放标签的 pimitespib，但随后因 PD 停药。

       在接受安慰剂治疗的 28 名患者中，有 24 名因 PD（n = 22）或 AE（n = 2）而停止治疗。该组的 17 名患者随后开始使用开放标签 pimitespib，其中 16 名因 PD 停用 HSP90 抑制剂（n = 13），他们服用研究药物的时间不超过 21 天（n = 2），或停药同意（n = 1）。8 名患者正在接受 pimitespib 治疗，而 4 名患者继续服用安慰剂。安慰剂组的一名患者仍在接受开放标签的 pimitespib。

       两组的基线特征相似。患者的中位年龄为61.75岁，38.6%的患者年龄大于65岁；超过一半的患者 (56.1%) 为男性，85.1% 的 ECOG 体能状态为 0。此外，38.7% 的患者先前接受过 4 种以上的治疗。在两组中，60.6% 的患者在外显子 9 (13.3%)、外显子 11 (49.5%) 和外显子 13/14 或外显子 17/18 (52.7%) 中检测到 KIT 突变。此外，10.3% 的患者具有可检测的PDGFRA突变。

       其他数据显示，HSP90 抑制剂的继发性 PFS 为 2.7 个月（95% CI，0.7-4.1）。任一组均未报告完全或部分反应。根据 BCCR，pimitespib 组的稳定疾病率为 62.1%，安慰剂组为 35.5%。pimitespib 的中位 OS 为 13.8 个月（95% CI，9.2-未达到 [NR]），而安慰剂为 9.6 个月（95% CI，5.5-NR）（HR，0.63；95% CI，0.32-1.21）。通过 RPSFT 调整安慰剂 OS 时，中位 OS 为 7.6 个月（95% CI，5.3-14.9），这意味着使用 pimitespib 的死亡风险降低了 58%（HR，0.42；95% CI，0.21-0.85 ）。

       关于安全性，所有级别和 3 级或更高级别的 AE 分别发生在 pimitespib 组的 96.6% 和 43.1% 以及安慰剂组的 78.6% 和 28.6% 的患者中。pimitespib 组分别发生 93.1% 和 25.9% 的治疗相关 AE (TRAE) 均为 3 级或更高，安慰剂组分别为 39.3% 和 3.6%。接受 pimitespib 治疗的患者报告的 3 级或更高 TRAE 包括腹泻（13.8%）、食欲下降（1.7%）、不适（1.7%）、肾功能损害（3.4%）和贫血（5.2%）。

       导致 pimitespib 和安慰剂组剂量减少的 AE 分别发生在 38.2% 和 3.6% 的患者中，而导致剂量中断的 AE 分别发生在 67.2% 和 32.1% 的患者中。此外，导致研究中断的 AE 分别发生在研究组和对照组的 6.9% 和 7.1% 的患者中。

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