使用达拉非尼加曲美替尼组合治疗胶质瘤亚型观察到的临床益处

       根据来自BRAF V600E 突变的低级别和高级别胶质瘤患者的结果，分别使用 BRAF 和 MEK 抑制剂达拉非尼 (Tafinlar) 和曲美替尼 (Mekinist) 对 MAPK 通路的双重抑制获得了持久的临床益处。第二阶段 ROAR 研究 (NCT02034110) 由医学博士 Vivek Subbiah 在 2021 年 AACR 年会上虚拟提出。

   “ BRAF V600E 是一种可操作的驱动突变，应考虑用于胶质瘤患者的常规检测，”Subbiah 说。“对于这些患者，应将达拉非尼和曲美替尼视为一种有意义的治疗选择。” Subbiah 是研究性癌症治疗学系的副教授，也是德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心癌症医学部靶向治疗临床中心的中心临床医学主任。

       ROAR 是一项针对BRAF V600E 突变阳性罕见癌症患者的达拉非尼和曲美替尼的非随机、开放标签篮式研究。37 名胶质瘤患者被纳入主要分析。世界卫生组织 (WHO) 1 级或 2 级胶质瘤患者被归类为低级别胶质瘤 (LGG；n = 13)，WHO 3 级或 4 级胶质瘤患者被归类为高级别胶质瘤 (HGG； n = 24）。分析中还包括 21 名高级别胶质瘤患者的扩展队列（n = 21）。

       患者每天两次接受达拉非尼 150 mg 和曲美替尼 2 mg 每天一次，直至出现不可接受的毒性、疾病进展或死亡。截至 2020 年 9 月 14 日，HGG 队列的中位随访时间为 12.7 个月，LGG 队列的中位随访时间为 32.2 个月。主要终点是研究者评估的客观缓解率 (ORR)，次要终点包括无进展生存期 (PFS)、缓解持续时间 (DOR) 和总生存期 (OS)。

       HGG队列

       通过神经肿瘤学标准中的反应评估来评估每个队列的最佳总体反应。在 HGG 队列中，研究者评估的 ORR 为 33%（95% CI，20.0%-49.0%），完全缓解 (CR) 率为 7%，部分缓解 (PR) 率为 27%。中位 DOR 为 36.9 个月（95% CI，7.4-44.2），24 个月 DOR 率为 68.8%（95% CI，36.4%-87.1%）。

       研究人员评估的 HGG 队列生存分析数据表明，中位 PFS 为 3.8 个月（95% CI，1.8-9.2），中位 OS 为 17.6 个月（95% CI，9.5-45.2）。6、12 和 24 个月的 PFS 率为 42.2%（95% CI，27.3%-56.3%）、34.7%（95% CI，20.9%-49.0%）和 24.8%（95% CI，13.0%） -38.6%)，分别。6、12 和 24 个月的 OS 率为 78.2%（95% CI，62.3%-88.0%）、60.1%（95% CI，43.3%-73.4%）和 41.8%（95% CI， 26.3%-56.5%）。

       LGG队列

       LGG 队列中研究者评估的 ORR 为 69.0%（95% CI，38.6%-90.9%），CR 率为 8%，PR 率为 46%。未达到中位缓解持续时间，估计的 24 个月 DOR 率为 76.2%（95% CI，33.2%-93.5%）。

       根据 LGG 队列生存分析的数据，未达到中位 PFS 和 OS。6、12 和 24 个月的 PFS 率为 84.6%（95% CI，51.2%-95.9%）、69.2%（95% CI，37.3%-87.2%）和 52.7%（95% CI，23.4%） -75.5%)，分别。6、12 和 24 个月的 OS 率为 92.3%（95% CI，56.6%-98.9%）、83.9%（95% CI，49.4%-95.7%）和 83.9%（95% CI， 49.4%-95.7%）。

       Subbiah 还介绍了 HGG 队列的事后功效分析。“有趣的是，与老年患者相比，青少年和年轻患者的疗效结果更好，”Subbiah 说。具体而言，青少年/青年年龄组中包括 22 名患者，分析显示 ORR 为 50%（95% CI，28.2%-71.8%），而 ORR 为 17%（95% CI，5.0%-38.8%） 23 名 40 岁以上的患者。此外，青少年/年轻成人患者的中位 PFS 为 18.5 个月（95% CI，5.5-41.4），而成人患者为 1.7 个月（95% CI，0.9-2.5），总生存期为 45.2 个月（95% CI，17.9-未达到）和 8.7 个月（95% CI，3.7-11.7）。

       HGG 队列中患者的中位年龄为 42 岁（范围，18-72），69% 的患者具有胶质母细胞瘤组织学（n = 31）。胶质母细胞瘤患者也报告了显着疗效，ORR 为 32%（95% CI，16.7%-51.4%），中位 PFS 为 2.8 个月（95% CI，1.8-13.7），中位 OS 为 13.7 个月（95% 置信区间，8.4-25.6）。HGG 队列的中位暴露持续时间为 6 个月（范围，1-56）。

       LGG 患者的中位年龄为 33 岁（范围，18-58），暴露的中位持续时间为 26 个月（范围，1-72）。截至数据截止，HGG 队列中有 35 名患者已停止治疗，6 名仍在接受治疗，4 名正在随访。在 LGG 队列中，7 名患者停止治疗，5 名患者继续接受治疗，1 名患者在随访中。

       所有患者 (N = 58) 报告的最常见的 3/4 级不良反应 (AE) 是疲劳 (9%)、中性粒细胞计数减少 (9%)、头痛 (5%) 和中性粒细胞减少 (5%)。此外，最常见的任何级别 AE 包括疲劳 (50%)、头痛 (43%)、恶心 (34%) 和发热 (33%)。22 名患者 (38%) 减少了剂量，24 名患者 (41%) 报告中断，5 名患者 (9%) 报告永久停药。

       NGS 分析提出了未解决的临床问题

       HGG（n = 19）和 LGG（n = 4）队列中 23 名患者的基线组织样本在治疗前使用 570 个基因组通过下一代测序 (NGS) 进行分析。对于 HGG 队列中的那些，在PTEN、ATRX和CREBBP中发现的基因改变最常见，并且在 10 名患者中观察到拷贝数变异，包括5 名患者的MTAP或CDKN2A/B缺失。Subbiah 指出，分析中没有IDH1/2突变，并且所有患者样本中的肿瘤突变负荷都很低（< 6 个突变/兆碱基）。

       在 LGG 队列的分析中，数据显示 4 名患者中有 2 名的拷贝数发生变化，并且未观察到CDKN2A/B缺失。与 HGG 队列类似，未检测到IDH1/2突变，并且所有患者样本中的肿瘤突变负荷都很低。

       Subbiah 在对 NGS 数据的讨论中指出，为对 BRAF 和 MEK 抑制有抵抗力的患者确定新靶点是需要对该患者群体进一步解释的领域。“对于[达拉非尼和曲美替尼]进展的患者，获得进展后活检具有挑战性......我认为我们需要在[治疗]前后对这些患者进行前瞻性活检，以确定胶质母细胞瘤人群中的这些耐药机制，”苏比亚说。

       在基线样本中观察到的突变和拷贝数变异中，Subbiah 指出，没有一个与反应数据相关，以表明那些人会或不会有反应。“在进展后环境中分析和获取新鲜组织并分析耐药机制以及它们是否是胶质母细胞瘤等疾病所独有的，这将是一件好事。”

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