曲美替尼 + 达拉非尼改善 BRAFV600E/K 突变转移性黑色素瘤的 PFS

   当曲美替尼加入一线达拉非尼时，BRAF ^V600E/K突变转移性黑色素瘤患者的无进展生存期 (PFS) 显着改善临床肿瘤学 (ASCO) 年会。

       这是第一个具有主动对照组的黑色素瘤 3 期双盲随机对照试验，”悉尼澳大利亚黑色素瘤研究所的理学学士 Georgina V. Long 说。“作为单一疗法，BRAF 抑制剂达拉非尼和 MEK 抑制剂曲美替尼在 BRAF ^V600突变的转移性黑色素瘤患者中表现出优于化疗的 PFS ，”她补充道。

       然而，大多数患者对治疗产生耐药性并经历致癌毒性，例如与 BRAF 抑制相关的皮肤鳞状细胞癌。此前，一项dabrafenib 加曲美替尼与单独dabrafenib 的1/2 期研究发现同时抑制 BRAF 和 MEK 减轻了这些影响，表明总体反应率 (ORR) 和 PFS 有所改善，并减少了皮肤鳞癌。

       该研究将 423 名不可切除或转移性 BRAF ^V600E/K突变阳性皮肤黑色素瘤患者随机分配至 dabrafenib（150 mg，每日两次）加曲美替尼（2 mg，每天一次；n=211）或 dabrafenib 加安慰剂（n=212）组。主要终点是研究者评估的 PFS。次要终点是总生存期 (OS)、ORR、反应持续时间和安全性。禁止交叉。该研究具有 95% 的功效和单侧 α=0.025 来检测 0.59 的 PFS 风险比 (HR)。

       中位随访时间为 9 个月（范围，0-16 个月）。6 个月研究者评估的 PFS 的 HR 为 0.75（95% CI：0.57-0.99；P = 0.035），有利于达拉非尼加曲美替尼。达拉非尼加曲美替尼组的中位 PFS 为 9.3 个月，而达拉非尼加安慰剂组的中位 PFS 为 8.8 个月。对于达拉非尼加曲美替尼组，确认的 ORR 为 67%，完全缓解率为 10%，而达拉非尼加安慰剂组为 51%，完全缓解率为 9%（P = 0.0015）。中期 OS HR 为 0.63（95% CI：0.42-0.94；P = 0.023），有利于达拉非尼加曲美替尼（40 例与 55 例死亡）。

       Long 博士指出，两组的不良事件 (AE) 发生率相似；然而，达拉非尼加曲美替尼组中有更多患者出现导致剂量调整的 AE。与达拉非尼加安慰剂相比，该组合还导致发热的发生率（51% 对 28%）和严重程度（3 级，6% 对 2%）增加。Long 博士说，她会就发热的可能性对患者进行教育，如果他们再次发生发热，则要停药两天。她说她没有发现术前用药或减少剂量有帮助。然而，对于一小部分顽固的患者，可能需要使用皮质类固醇。

       与 dabrafenib 加安慰剂相比，dabrafenib 加曲美替尼组的患者皮肤过度增殖事件较少：分别观察到 2% 和 9% 的皮肤鳞状癌和 3% 和 32% 的角化过度，这被认为是与 BRAF 抑制剂相关的 AE。

       Long 博士强调 COMBI-d 研究仍在继续，计划在 70% 的死亡事件中更新 OS。PFS 分析也将更新。

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