索拉菲尼/多吉美(SORAFENIB)治疗急性髓系白血病？

　　索拉非尼抗肿瘤机制主要包括两条途径：

　　一是通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路中的丝氨酸/苏氨酸激酶，使转录和转译无法启动激活，达到直接抑制肿瘤细胞增殖的目的;

　　二是通过抑制包括血管内皮生长因子受体( VEGFR-1/2/3 ) 、血小板衍生生长因子受体- β ( PDGFR- 3 ) 、c-KIT原癌基因和FMS样酪氨酸激酶-3( FLT3)等在内的多种酪氨酸激酶受体的活性，阻断肿瘤新血管的生成，切断肿瘤细胞的营养供应，进而间接抑制其生长。

　　此外，近年有研究者提出，索拉非尼的抗肿瘤效应还与细胞凋亡有关，该药可通过抑制信号转导和转录活化因子(STAT3)，发挥促进细胞凋亡的作用。在AML的治疗方面，索拉非尼主要通过第二条途径发挥作用，其作用靶点为FLT3.

　　酪氨酸激酶受体在造血干细胞和祖细胞中高表达，与配体结合后能激活胞质内酪氨酸激酶以及下游的信号通路，进而促进细胞增殖，而20%~30%的AML患者存在能使FLT3持续激活的FLT3-ITD突变，因此索拉非尼主要通过抑制酪氨酸激酶受体FLT3来发挥抗白血病作用。

　　目前来说，对于成人患者而言，索拉非尼的最大耐受剂量为800 mg/d,一般按400mg bid给药，在Ⅱ期试验中推荐的长期用法包括连续应用8、使用3周停1周5、使用2周停1周或使用5d停2d.而对于儿童患者而言，最大耐受剂量为150mg.m^2, bidl6-7l,采用连续给药方式。

　　上述推荐剂量是基于以难治复发AML为主的研究，这些患者既往接受过多次化疗，一般状况较差。值得注意的是，在初治AML患者中，应用相同的剂量(400mg bid)，亦未观察到额外的严重不良应，表明400mg bid 的剂量对于初治患者也可耐受。

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