BET 抑制剂可能有效预防某些类型的前列腺癌耐药性

       发表在《临床癌症研究》上的一项研究揭示了导致一种关键类型的前列腺癌耐药性的新机制。根据这项研究，谱系可塑性——去势抵抗性前列腺癌从类似腺细胞向神经内分泌细胞的转变——可能通过使用溴结构域和末端外 (BET) 蛋白抑制剂来克服。

   “我们知道，随着我们使用更新、更有效的雄激素受体抑制剂，治疗中出现的神经内分泌前列腺癌变得越来越频繁，”医学博士 Joshi Alumkal 在一份新闻稿中说。“我们之前对接受这些新型雄激素受体抑制剂治疗的患者进行的检查表明，在 17% 的病例中发现了神经内分泌前列腺癌。相比之下，我们发现只有不到 1% 的患者没有接受任何形式的雄激素受体抑制。这有力地表明，对雄激素受体功能的干扰导致了我们现在在临床上看到的治疗中出现的神经内分泌前列腺癌的数量增加。”

       与肿瘤仍为腺癌的患者相比，诊断为治疗后出现的神经内分泌前列腺癌的患者预后明显更差，存活时间仅为腺癌的三分之一。这些患者的治疗选择是有限的，转移性去势抵抗性前列腺癌被认为是无法治愈的。

       目前的研究试图回答现代前列腺癌药物是否在关闭某些肿瘤中的雄激素受体方面如此有效，以至于它们实际上可以促进肿瘤向神经内分泌肿瘤的转变。通过使用对较新的雄激素受体抑制剂或其具有获得性耐药性的对应细胞模型敏感的实验室细胞模型进行一系列实验，研究人员确定雄激素受体抑制正在加剧耐药细胞中的神经内分泌前列腺癌谱系可塑性程序。这种效果在敏感细胞中是无法实现的。

       Alumkal 在新闻稿中说：“最终，我们发现可能使抗性细胞做出不同反应并变得更加神经内分泌的关键差异是由于其 DNA 的组织和包装方式。” “在抗治疗细胞中，当雄激素受体被阻断时，染色质的组织方式更有利于开启神经内分泌程序。就好像抗性细胞已经进化成一个兔子洞，通过它它们可以改变自己的身份并逃避雄激素受体的抑制。我们还发现，高水平的称为E2F1的转录因子参与干性和细胞分化，对于抗性细胞转换身份的能力很重要。”

       E2F1不能直接靶向，但研究人员发现E2F1与 BET 溴结构域蛋白合作打开神经内分泌前列腺癌谱系可塑性程序。据研究人员称，在细胞模型中阻断 BET 溴结构域蛋白阻止了驱动神经内分泌前列腺肿瘤发展的程序被激活。

   “当我们用 BET 抑制剂治疗各种治疗出现的神经内分泌前列腺癌细胞系时，我们大大降低了这些肿瘤的生存能力，包括源自患者的肿瘤，”Alumkal 在新闻稿中说。

       目前的研究建立在同一团队进行的先前研究的基础上，该研究发现由 Zenith Epigenetics 开发的 BET 溴结构域抑制剂化合物 ZEN-3694 在雄激素受体活性最低的患者的去势抵抗性前列腺肿瘤中看起来最活跃。此外，试验中的患者在研究登记前对雄激素受体抑制剂反应不佳的患者似乎对 ZEN-3694 具有最持久的控制，这表明最具侵袭性的肿瘤可能对 BET 溴结构域抑制特别敏感。计划进行一项更大的国际随机临床试验来评估 ZEN-3694 的有效性，特别关注肿瘤可能不太依赖雄激素受体的男性。

该研究的作者表示，该研究指出，BET 溴结构域抑制剂对前列腺癌不再依赖雄激素受体的患者以及患有治疗性神经内分泌前列腺癌亚组的患者可能最有益，尤其是其中转录因子E2F1可能发挥着重要作用。

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