R/R 套细胞淋巴瘤中第二代 BTK 抑制剂的更新

       第二代 Bruton 酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂在短期随访中显示出对复发/难治性 (R/R) 套细胞淋巴瘤 (MCL) 患者的希望，以及较少的脱靶不良反应 (AE)，据Andrea LeVoir，药学博士，BCOP，纪念斯隆凯特琳癌症中心淋巴瘤临床药学专家。LeVoir 于周四在 2021 年虚拟血液学/肿瘤学药学协会年会上提供了支持这些结果的数据。

       LeVoir 说，大约 3% 的新诊断的非霍奇金淋巴瘤具有惰性和侵袭性表现是 MCL。会议比较了 BTK 抑制剂治疗 R/R MCL 的主要文献，重点是第二代药物。根据 LeVoir 的说法，二线治疗以前是基于对一线治疗的反应持续时间；然而，目前 R/R MCL 二线治疗的实践指南建议对所有患者开始基于 BTK 或来那度胺的治疗。

   “BTK 通常在 MCL 中过度表达，这导致存活率提高和细胞凋亡减少，”LeVoir 说。她首先讨论了伊布替尼（Imbruvica；Pharmacyclics 和 Janssen），这是一种口服 BTK 抑制剂，适用于治疗 MCL 成年患者，这些患者既往接受过至少 1 种治疗。

       来自 PCYC-1104-CA (NCT01236391)、2 期 SPARK 和 3 期 RAY 研究的汇总数据支持使用依鲁替尼（Imbruvica；Pharmacyclics 和 Janssen）。依鲁替尼治疗 R/R MCL 患者的延长无进展生存期（PFS；中位 12.8 个月）和总生存期（OS；25 个月）始终很高。汇总研究还显示总缓解率 (ORR) 为 66%（CR 20%，PR 46%）。“早期接受治疗的患者可能有更好的结果，”LeVoir 补充道。

       LeVoir 说，在汇总分析中包括的 7 年期间，患者没有发生意外的晚期毒性；然而，大约 15%-20% 的患者出现血液学毒性，包括中性粒细胞减少、血小板减少和贫血。“腹泻仍然是一种突出的非血液学毒性，大约 40% 的患者出现任何级别。6% 的患者出现 3 级或更高级别的房颤，5% 的患者出现 3 级或更高级别的大出血，”LeVoir 说。

       根据 LeVoir 的说法，另一项分析评估了依鲁替尼与先前​​方案相比的结果。研究人员发现，使用 ibrutinib 和 1 线先前治疗获得 CR 的患者具有最佳结果。使用 ibrutinib 和 1 个先前治疗线的患者显示中位 PFS 为 25 个月，中位 OS 为 62 个月。

       LeVoir 说，尽管患者对依鲁替尼有持久的反应并且在这些研究中没有显示出意外的毒性，但可能会发生对依鲁替尼的继发性和原发性耐药，耐药机制尚未完全了解。

       目前市场上有两种 FDA 批准的第二代 BTK 抑制剂：阿卡替尼（Calquence；阿斯利康）和泽布替尼（Brukinsa；百济神州）。

    “两者都表现出不可逆的 BTK 抑制，就像依鲁替尼一样，但它们能够结合 C481 和 C481S 残基，”LeVoir 说。“这些药物被设计为更有效，并且具有更少的场外靶标，这些靶标可能导致一些不太耐受的依鲁替尼副作用。”

       根据 LeVoir 的说法，第二代 BTK 抑制剂与 TEC 和表皮生长因子受体的结合最小，理论上可以分别限制出血以及胃肠道和皮肤病学毒性。

       2020 年，ACE-LY-004 (NCT02213926) 试验显示 ORR 为 81%（CR 48%；PR 33%），36 个月 PFS 为 37.2%。该试验在 36 个月时的 OS 为 60.5%，但最终的 OS 结果尚未公布。该试验还表明，acalabrutinib 产生更长的反应持续时间，并且比 ibrutinib 具有更可耐受的 AE 特征。

   “腹泻仍然是一种突出的非血液学毒性，大约 31% 的患者出现任何级别的腹泻，13% 的患者出现 3 级或更高级别，”LeVoir 说。尽管没有心房颤动的报告，但 8% 的患者经历了心脏 AE，其中 2% 的患者经历了 3 级或更高级别。此外，31% 的患者出现出血，包括 1 例 3 级或更高级别的出血。

       BGB-3111-206研究显示，zanubrutinib 的结果与 acalabrutinib 的 ORR 和 PFS 相似。2019 年更新的数据显示，15 个月时 ORR 为 83.7%（CR 77.9%；PR 5.8%），PFS 为 72.1%，未报告 OS。

       zanubrutinib 报告的不良事件数据包括出血（25.6% 的 0 级 3 或更高）、腹泻（15.1% 的 0 级 3 或更高）和高血压（15.1%，包括 3.5% 的 3 级或更高）。

       根据 LeVoir 的说法，选择任何 BTK 抑制剂都应考虑心血管或出血风险、胃肠道 AE 的易感性以及每日两次给药计划的潜在药物不依从性等因素。

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