MEK 抑制剂可克服慢性淋巴细胞白血病患者对 PI3K 抑制剂的耐药性

       根据发表在《血液》杂志上的临床前研究结果，可以通过在治疗中加入 MEK1/2 抑制剂来克服慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 对 PI3K 抑制剂的耐药性。为了更好地了解对 PI3K 抑制剂的耐药性，研究人员使用全外显子组测序来分析来自 28 名接受 PI3K 抑制剂的 CLL 患者的匹配肿瘤和种系样本。每个患者有 2 个纵向肿瘤样本（范围，1-6 个）进行测序，总共产生 68 个样本。

       根据他们对 PI3K 抑制剂的初始反应，患者分为反应者（n = 18）和无反应者（n = 10）。样本也分为响应者 (n = 47) 和无响应者 (n = 21)。分析表明，MAPK/ERK 通路激活介导了对 PI3K 抑制剂的抗性。10 名无反应者中有 6 名 (60%) 具有 MAPK 通路突变——在KRAS、BRAF和MAP2K1 中。另一方面，在NRAS 中，18 名 (5.5%) 应答者中只有 1 名 (5.5%) 具有 MAPK 通路突变( P <.005)。

       当野生型 CLL 细胞和突变以增加基线 ERK 磷酸化的 CLL 细胞暴露于 MEK1/2 抑制剂或 ERK1/2 抑制剂时，ERK 磷酸化水平显着下降。当细胞暴露于 PI3K 抑制剂 idelalisib 时，没有显着下降。

       研究人员还比较了用艾代拉里斯治疗后突变型和野生型 CLL 细胞的存活率。突变的 CLL 细胞寿命更长，这表明对 PI3K 抑制剂具有抗性。
MEK1/2 抑制剂与艾代拉里斯的组合阻断了来自 2 个不同 CLL 细胞系的野生型和突变细胞的细胞增殖，表明 PI3K 抗性已被克服。

   “单独或与 idelalisib 联合使用 MEK1/2 抑制剂治疗，在原代白血病细胞和工程细胞系中挽救了这种 PI3K 抗性，这表明 [a] MEK 抑制剂在治疗开始时或作为插件添加早期进展期间的治疗可能会克服 PI3K 抑制剂耐药性，”研究人员总结道。

扫码添加医学顾问微信了解更多，在线解答一对一贴心服务！
了解更多艾代拉里斯详情请访问：医康行海外医疗机构:www.yikangxing.com
医学顾问微信：yikangxing08