卡博替尼（Cabozantini）治疗MET ex14突变NSCLC

       近期报道了一例METex14突变NSCLC患者，男性，70岁，IB肺腺癌右肺下叶切除术一年后复发，多发淋巴和肺转移。右侧锁骨上淋巴结穿刺，病理为腺鳞癌，PD-L1表达90-100%，二代测序结果为METex14突变和TP53N239D突变。RNA分析证实确为METex14突变。

　　治疗经过

　　克唑替尼一线治疗，部分缓解，6个月后疾病进展，肺门淋巴结增大，并新增一肺部结节。对增大的淋巴结转移病灶穿刺并做二代测序，结果为METex14突变，TP53N239D突变和METD1228N突变。帕博利珠单抗二线治疗，3个月时疾病进展。之后培美曲塞/卡铂三线治疗，多西他赛四线治疗均无效。

　　基于患者状态仍良好（PS1分）并有积极治疗意愿，经分子肿瘤专家委员会讨论，使用卡博替尼五线治疗，60mg每天一次。三周后发生2级高血压，停药一周并服用降压药物，之后耐受良好。卡博替尼6周后的第一次CT复查，肿瘤部分缓解。然而4个月时，肺部转移病灶进展并新增肝转移。对肝转移病灶穿刺，二代测序结果为METex14突变，TP53N239D突变和EGFR扩增，而无METD1228N突变。

　　回顾克唑替尼耐药后的活检样本，FISH结果已经显示有少量肿瘤细胞发生EGFR扩增。在治疗的压力选择下，EGFR扩增肿瘤细胞持续增殖，这是卡博替尼有效时间短的可能原因。但EGFR扩增并不能预测EGFR-TKI的疗效，此外也无其它治疗方案可用。患者停止治疗，身体状态迅速下降，二周后去世。

　　讨论

　　METD1228N突变是TYPEI型MET抑制剂克唑替尼的耐药机制之一，而一些体外研究显示TYPEII型MET抑制剂卡博替尼对此敏感。本文患者卡博替尼有效时间较短，可能是EGFR扩增导致。

　　去年《ClinicalCancerResearch》杂志报道了二例METex14突变NSCLC患者，TYPEI型MET抑制剂（克唑替尼和卡帕替尼）耐药后检出METD1228N突变，但TYPEII型MET抑制剂（格沙替尼和梅沙替尼）均无效。其中1例合并METL1195V，该突变对格沙替尼不敏感。另一例合并EGFR和HER3扩增，是梅沙替尼可能的耐药机制。

　　如何使用序贯使用TYPEI型和II型MET抑制剂仍需要进一步的研究。

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