Pirtobrutinib 在 CLL、SLL、MCL 和其他非霍奇金淋巴瘤中产生令人鼓舞的疗效

       Pirtobrutinib (LOXO-305) 对既往接受过治疗的慢性淋巴细胞白血病 (CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤 (SLL)、套细胞淋巴瘤 (MCL) 和其他非霍奇金淋巴瘤患者以及在 Richter 转化后进展的患者产生了有希望的疗效– 定向治疗，根据 2021 年 EHA 虚拟大会期间提出的 1/2 期 BRUIN 研究 (NCT03740529) 的 3 项不同分析数据。

       下一代、高选择性、非共价 BTK 抑制剂在 139 名 CLL/SLL 患者中引起了 63%（95% CI，55%-71%）的总缓解率 (ORR)，其中 50% 的患者经历了部分缓解 (PR)，14% 的 PR 伴淋巴细胞增多 (PR-L)，32% 的患者病情稳定 (SD)。¹此外，在 121 名 BTK 预处理可评估患者中，pirtobrutinib 诱导的 ORR 为 62%（95% CI，53%-71%）；这些患者中有 47% 的患者对治疗的最佳反应达到了 PR，15% 的患者经历了 PR-L，34% 的患者患有 SD。

       在 MCL 患者（n = 56）中，pirtobrutinib 的 ORR 为 52%（95% CI，38%-65%），25% 的患者达到治疗 CR，27% 达到 PR，18% 有标清。在 BTK 预处理的 MCL 患者（n = 52）中，ORR 也为 52%（95% CI，38%-66%）；在该亚组中，CR、PR 和 SD 率分别为 25%、27% 和 17%。在既往接受过干细胞移植的患者中也观察到了该药物的疗效，ORR 为 64% (n = 9/14)，以及之前接受过 CAR T 细胞治疗的患者，ORR 为 100% (n = 2/2）。

       在 Waldenström 巨球蛋白血症患者（n = 19）中，pirtobrutinib 产生的 ORR 更高，为 68%（95% CI，44%-87%），47% 的患者出现 PR，21% 的患者出现分子反应（ MR)，16% 达到 SD。在接受 BTK 预处理的 13 名患者中，pirtobrutinib 的 ORR 为 69%（95% CI，39%-91%）；在该子集中，PR、MR 和 SD 的发生率分别为 39%、31% 和 8%。

       在滤泡性淋巴瘤（n = 8）、边缘区淋巴瘤（MZL；n = 9）和弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL；n = 25）患者中使用吡布替尼的 ORR 为 50%（95% CI，16%） -84%)、22%（95% CI，3%-60%）和 24%（95% CI，9%-45%）。在 15 例 Richter 转化患者中，BTK 抑制剂诱导的 ORR 为 67%（95% CI，38%-88%），CR 率为 13%，PR 率为 53%，SD 率为 20% ; 7% 的患者经历了疾病进展，7% 的患者无法评估。

       在 1/2 期 BRUIN 试验中，研究人员着手检查 pirtobrutinib 在先前接受过治疗的晚期 B 细胞恶性肿瘤患者中的安全性和有效性。该研究由两部分组成；第一阶段是升级和扩展阶段，其中 BTK 抑制剂的日剂量范围为 25 毫克至 300 毫克（n = 203），第二阶段是 pirtobrutinib 的日剂量为 200 毫克（n = 120）。

       该试验总共招募了 323 名患者。安全人群包括 170 名 CLL/SLL 患者、61 名 MCL 患者、26 名 Waldenström 巨球蛋白血症和 66 名分类为其他的疾病。疗效人群包括 139 名 CLL/SLL 患者、56 名 MCL 患者、19 名 Waldenström 巨球蛋白血症和 55 名其他疾病患者。要符合入选条件，患者需要年满 18 岁，之前接受过 CLL 或其他 B 细胞非霍奇金淋巴瘤的治疗，患有需要治疗的活动性疾病，并且 ECOG 体能状态为 0 至 2。

       该试验的关键终点包括安全性和耐受性，以确定最大耐受剂量 (MTD) 和推荐的 2 期剂量 (RP2D)、药代动力学和有效性。根据疾病标准的 ORR 和反应持续时间 (DOR)。在 CLL/SLL 患者（n = 170）中进行分析的数据截止日期为 2020 年 9 月 27 日。该子集的中位年龄为 69 岁（范围，36-88），64% 为男性，51% 为ECOG 体能状态为 0，且患者先前接受的全身治疗中位数为 3（范围，1-11）。在 BTK 预处理患者中，先前治疗线的中位数为 4（范围，1-11）。

       86% 的患者以前接受过 BTK 抑制剂，82% 接受过化疗，90% 有 CD20 靶向抗体，34% 有 BCL-2 抑制剂，21% 有 PI3K 抑制剂，8% 有来那度胺（Revlimid） , 2% 接受了同种异体干细胞移植，6% 接受了 CAR T 细胞治疗。大多数停止先前 BTK 治疗的患者 (67%) 这样做是因为疾病进展。在这部分患者中的其他发现表明，使用 pirtobrutinib 实现的 ORR 随时间增加。无论 BTK 的经验和之前接受过的其他疗法如何，该药物也被发现是有效的。

       在 MCL（n = 61）、Waldenström 巨球蛋白血症（n = 26）和其他疾病（n = 66）患者中进行分析的数据截止日期也是 2020 年 9 月 27 日。在这些亚组中，中位年龄为 68.3 岁. 此外，50% 的 ECOG 体能状态为 0，44% 的状态为 1，3% 的状态为 2。先前全身治疗线的中位数为 3 线（范围，1-11）。此外，66.3% 的患者之前接受过 BTK 抑制剂治疗，74.3% 的患者因疾病进展而停药。

       其他数据表明，在 6 个月的中位随访中，83% (n = 24/29) 的 MCL 反应者继续对 pirtobrutinib 治疗产生反应。只有 5 名 MCL 反应者停止治疗；4 名因疾病进展而这样做，1 名经历 CR 的人停止接受同种异体干细胞移植。77% (n = 10/13) 的 Waldenström 巨球蛋白血症患者仍对 BTK 抑制剂有反应。

       在进行 Richter 转化的患者中（n = 17），有 15 人被确定为可评估疗效。对于该亚组，患者需要年满 18 岁，ECOG 体能状态为 0 至 2，具有活跃的 Richter 转化，在既往 CLL 的情况下出现，并且已接受过先前的治疗。值得注意的是，患者被允许接受过先前的共价 BTK 抑制剂，并且对先前治疗线的数量没有限制。在这些患者中，16 名患者接受了每日 200 毫克的吡托布替尼作为初始剂量，1 名患者接受了每日 150 毫克的 BTK 抑制剂。在这组患者中，数据截止日期为 2021 年 3 月 29 日。

       在该亚组的 17 名患者中，中位年龄为 64 岁（范围，33-84 岁），82% 为男性，47% 的 ECOG 体能状态为 0，59% 患有BTK野生型疾病，59% 患有大块小于 5 cm 的病变，均具有 DLBCL Richter 转化组织学，且先前系统治疗线的中位数为 6（范围，2-10）。此外，82% 的人之前接受过 BTK 抑制剂，59% 的人之前接受过 BCL-2 抑制剂。

       所有患者既往接受过化疗和 CD20 靶向抗体，35% 接受过 BTK 抑制剂治疗，29% 接受过 PD-1/PD-L1 免疫治疗，24% 接受过 mTOR 抑制剂，19% 接受过 PI3K 抑制剂，18% 接受过来那度胺, 18% 有 BCL-2 抑制剂，6% 有 CAR T 细胞疗法。治疗的中位时间为 3.4 个月（范围，1.6-13.1+），达到最佳反应的时间为 1.9 个月（范围，1.6-2.1）。

       其他发现表明，在中位随访 1.87 个月时，该亚组尚未达到中位 DOR。在中位随访 3.71 个月时也未达到中位 PFS。吡托布替尼的 6 个月 PFS 率估计为 52%。值得注意的是，BTK 抑制剂在先前接受 BTK 抑制剂和化学免疫疗法治疗 CLL 的患者中表现出活性。

       没有报告剂量限制性毒性，也没有达到 MTD。323 名患者中有 5 名因治疗相关的不良反应而停止治疗。在这里，选择 200 毫克的日剂量作为 RP2D。

很少观察到与共价 BTK 抑制剂相关的显着毒性，但需要更长时间的随访以了解与长期给药相关的安全性特征。

BTK 抑制剂在 17 名 Richter 转化患者中的安全性被证明与在总体人群中观察到的一致。该亚组中最常见的治疗出现的毒性包括中性粒细胞计数减少和腹泻。没有患者因为 AE 而停止治疗。由于 2 级脂肪酶增加，1 名患者的 pirtobrutinib 剂量从每天一次 200 mg 减至 100 mg。

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