卡博替尼暴露与 PFS 无关，但与卡博替尼/纳武单抗在 RCC 中的较高 AE 相关

       卡博替尼 (Cabometyx) 暴露与无进展生存期 (PFS) 无显着相关性，但似乎可预测接受卡博替尼一线组合治疗的晚期肾细胞癌 (RCC) 患者的高掌跖红斑感觉障碍 (PPE) 和腹泻发生率根据2021 年 ASCO 年会期间提交的 3 期 CheckMate 9ER 试验 的暴露-反应 (ER) 分析结果显示，和 nivolumab (Opdivo) 。

   “ER 模型预测，适当调整 40 毫克卡博替尼起始剂量以控制 AE [不良反应] 不会对纳武单抗加卡博替尼一线晚期 RCC 的疗效产生不利影响，”主要研究作者 Amishi Y. Shah，医学博士，德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心泌尿生殖系统肿瘤学系助理教授，共同作者在数据海报中写道。CheckMate 9ER 试验显示，纳武单抗加卡博替尼的一线组合显着改善了 PFS（HR，0.51；95% CI，0.41-0.64；P < .001）、总生存期（OS；HR，0.60；95% CI，0.40- 0.89；P = .001)，以及与舒尼替尼 (Sutent) 相比，晚期 RCC 患者的客观缓解率 ( P < .001)。

       在该研究中，先前未经治疗的 RCC 患者每天接受 40 毫克卡博替尼联合 240 毫克纳武单抗，每 2 周一次。该方案在患者中普遍耐受良好，与治疗相关的停药率较低。剂量调整似乎成功地控制了 AE，并使患者能够耐受该方案。

       在 CheckMate 9ER 试验中，患者（n = 320）接受了中位平均每日剂量的卡博替尼 29.4 mg。在 98 天（范围，9-506 天）的中位时间后，在 50%（n = 161）的患者中观察到由于 AE 将卡博替尼的一级剂量降低至每天 20 mg。在中位时间为 173 天（范围，65-613）后，8.1% 的患者（n = 26）观察到每 2 天卡博替尼的二级剂量减少至 20 mg。由于 AE，7.5% 的患者 (n = 24) 停用卡博替尼，6.6% 的患者 (n = 21) 停用纳武单抗，5.6% 的患者 (n = 18) 停用两种药物。

       数据库锁定日期为 2020 年 3 月 30 日，研究人员试图利用事件发生时间 Cox 比例风险 ER 模型了解卡博替尼暴露与 CheckMate 9ER 试验中观察到的疗效和安全性结果之间的关系。这些模型评估了指定的终点，包括 PFS、剂量修改（保持或减少）和选择的 AE，例如 1 级或更高级别的 PPE、3 级或更高级别的腹泻、3 级或更高级别的高血压、3 级或更高级别的疲劳/虚弱、 3 级或更高级别的丙氨酸氨基转移酶 (ALT)/天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 增加。

   “卡博替尼暴露被定义为每个终点从零时间到事件发生时间或审查 [CAVG0T] 的总体平均浓度，并通过群体药代动力学模型估计，”Shah 和共同作者写道。截至数据库锁定日期，生存数据尚不成熟，因此未评估 OS 与卡博替尼暴露之间的关系。

       关于终点，接受 1 剂或更多剂卡博替尼治疗的 PFS 风险患者人数为 311 人，剂量调整为 318 人，PPE、腹泻、高血压和疲劳/乏力各为 320 人，ALT/AST 升高为 317 人。其中，具有 1 个或多个可测量卡博替尼浓度的 PFS 患者数为 303，剂量调整为 306，PPE、腹泻、高血压和疲劳/乏力各为 308，ALT/AST 升高为 307。

       关于按终点的事件数，接受至少 1 剂卡博替尼的患者人数为 PFS 144 名，剂量调整 285 名，PPE 128 名，腹泻 22 名，高血压 44 名，疲劳/乏力 24 名，和 35 ALT/AST 升高。其中，具有至少 1 个可测量卡博替尼浓度的患者包括 139 例 PFS、279 例剂量调整、128 例 PPE、21 例腹泻、44 例高血压、23 例疲劳/乏力和 34 例 ALT/AST 升高。

       在可评估的人群中，患者的中位年龄为 62 岁（范围，29-90），体重中位数为 80.3 kg（范围，36.0-159.3），大多数患者 (77%) 是男性，具有高卡诺夫斯基表现状态（≥90, 79%）和低乳糖酶脱氢酶（≤1.5 x 正常上限，94%）。中位纳武单抗清除率为 0.009 L/h（范围，16.0-53.4）。

       目标病灶的中位数为 69 mm（范围，10-330）。大多数患者既往未接受放疗 (86%)，但接受过肾切除术 (69%)。在 CheckMate 9ER 试验中，大多数患者 (65%) 在初始诊断不到 1 年的时间内随机接受治疗。大多数患者 (74%) 的基线 PD-L1 状态低于 1% 或状态不确定，国际转移性 RCC 数据库联盟 (IMDC) 评分为 1 或 2 (58%)。

       在 PFS 分析人群（n = 303）中，在较高暴露四分位数的患者中观察到更有利的 IMDC 评分。然而，基线特征在其他方面大体相似。进一步的结果显示，卡博替尼在表观清除率（n = 306；中值 1.93 L/h；范围，0.64-10.3）和平均暴露（n = 303；中值 564.6 ng/mL；范围，29.3-1995）方面表现出更高的患者间变异性。

       关于 PFS，四分位数的暴露中位数为 848.1 ng/mL（相对于 CAVG0T 的 HR，1.00；95% CI，1.00-1.00）。相比之下，四分位数 1 的中位暴露为 302.3 ng/mL（HR，0.99；95% CI，0.71-1.40），四分位数 2 的中位数暴露为 485 ng/mL（HR，1.00；95% CI，0.79-1.25）和 641。 ng/mL (HR, 1.00; 95% CI, 0.88-1.14) 在四分位数 3 中。总的来说，这表明卡博替尼暴露四分位数之间的 PFS 没有差异。

       关于 1 级或更高级别 PPE 的发展，四分位数的暴露中位数为 872.1 ng/mL（相对于 CAVG0T 的 HR，1.00；95% CI，1.00-1.00）。相比之下，四分位数 1 中的暴露中位数为 318.9 ng/mL（HR，0.51；95% CI，0.37-0.70），四分位数 2 中的暴露中位数为 512.5 ng/mL（HR，0.65；95% CI，0.53-0.80）和第 8.6 分位数。 ng/mL (HR, 0.77; 95% CI, 0.68-0.87) 在四分位数 3。

       关于 3 级或更高级别腹泻的发展，四分位数的中位数暴露为 825.1 ng/mL（相对于 CAVG0T 的 HR，1.00；95% CI，1.00-1.00）。相比之下，四分位数 1 中的暴露中位数为 312.2 ng/mL（HR，0.38；95% CI，0.19-0.75），四分位数 2 中的暴露中位数为 471.2 ng/mL（HR，0.51；95% CI，0.32-0.82），而在四分位数 6 中。 ng/mL (HR, 0.66; 95% CI, 0.49-0.88) 在四分位数 3。

   “卡博替尼暴露四分位数越高，发生 PPE 或腹泻的风险越大；与高血压、疲劳/虚弱或 AST/ALT 升高无关，”Shah 和合著者写道。

       关于剂量调整，清除率四分位数 4 的中位暴露量为 2.96 L/h（相对于 CL/F 的 HR，1.00；95% CI，1.00-1.00）。相比之下，四分位数 1 的中位数暴露为 1.32 L/h（HR，1.20；95% CI，0.91-1.57），四分位数 2 和 2.19 的中位数暴露为 1.74 L/h（HR，1.13；95% CI，0.94-1.35） L/h (HR, 1.07; 95% CI, 0.97-1.18) 在四分位数 3。

   “卡博替尼剂量调整的风险随着卡博替尼清除率的降低而增加，但卡博替尼清除率四分位数之间没有显着差异，”Shah 和共同作者写道。此外，未发现卡博替尼暴露是 PFS 的统计学显着预测因子，进展或死亡速度与每日卡博替尼暴露（20 毫克与 40 毫克）无显着相关性。CAVG0T 在 20 mg 日剂量时为 386 ng/mL，而在 40 mg 日剂量时为 772 ng/mL（HR，1.00；95% CI，0.78-1.27）。

       卡博替尼暴露量增加与 PPE（HR，0.63；95% CI，0.50-0.78）和腹泻（HR，0.48；95% CI，0.29-0.80）风险增加显着相关，但未发现显着的暴露-反应关系用于高血压、疲劳/虚弱或 ALT/AST 升高。

       尽管没有统计学意义，但较高的卡博替尼清除率与较低的卡博替尼剂量调整率相关（2.2 L/h vs 1.2 L/h；HR，0.87；95% CI，0.71-1.07；3.2 L/h vs 1.2 L/h ；HR，0.80；95% CI，0.57-1.12）。具有向后消除的多变量分析表明，某些基线患者特征，包括性别、nivolumab 清除率和基线白蛋白，是显着的协变量。预计基线纳武单抗清除率较高或基线白蛋白水平较低的患者疾病进展或死亡率较高。

扫码添加医学顾问微信了解更多，在线解答一对一贴心服务！
了解更多卡博替尼详情请访问：医康行海外医疗机构:www.yikangxing.com
医学顾问微信：yikangxing08