色瑞替尼(CERITINIB)450MG随餐口服的安全性更高？

　　肺癌脑转移是治疗“禁区”?塞瑞替尼450mg随餐再证疗效。在WCLC上，一项对比塞瑞替尼450mg随餐口服与750mg空腹治疗ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)的有效性和安全性研究(ASCEND-8)引起了业内的广泛关注。ASCEND-8研究是一项随机、开放标签、多中心、平行设计的I期临床试验，共纳入24个国家87个中心的306例经治/初治的ALK阳性 NSCLC晚期患者，按1:1:1随机分为450mg随餐组、600mg随餐组和750mg空腹组，旨在评估不同给药方式下塞瑞替尼的有效性和安全性。在既往的分子靶向药物研究设计中，由于基线状态很差、生存期较短、不良反应风险增加、可能影响试验结局等诸多因素，脑转移，特别是活动性脑转移和脑膜转移的患者常常被排除在外。但实际上，临床上，ALK阳性NSCLC初治患者中有约25%患者在治疗前存在脑转移，约50%的脑转移患者诊断时存在的转移灶数量≥4个，因此进展期肺癌脑转移患者的治疗不容忽视。但是，由于血脑屏障(BBB)的存在，使诸多分子靶向药物无法进入脑脊液或达不到有效剂量，ALK阳性NSCLC活动性脑/脑膜转移的治疗始终缺乏足够的循证学依据。

　　此次的ASCEND-8研究显示，塞瑞替尼450mg随餐组治疗有症状/进展期脑转移/脑膜转移患者，盲法独立审查委员会(BIRC)评估的客观缓解率(ORR)达到75.0%(95%CI: 53.3, 90.2)，疾病控制率(DCR)高达91.7%(95%CI: 73.0, 99.0)，继ASCEND-2/5/7研究之后，再度力证塞瑞替尼450mg随餐对脑转移ALK阳性NSCLC患者的确切疗效。一项探索真实世界中塞瑞替尼450mg随餐口服对中国ALK阳性且伴脑转移NSCLC患者的疗效分析显示，全部57例患者的全身总体 ORR为87.7%(95%CI:62.3，85.1)，DCR为89.5%(95%CI: 86.3，99.6);颅内总体ORR 为 73.7%(95%CI:62.3，85.1)，DCR为93.0%(95%CI: 86.3，99.6)，中位PFS为8.75个月;此外，亚组分析结果显示，前期使用过头部放疗的患者颅内病灶12个月PFS率更高(93.8% vs 47.1%，P=0.0006)，提示真实世界中塞瑞替尼450mg随餐对中国ALK阳性且伴脑转移NSCLC患者能获得较高的ORR和DCR,并且对于既往接受过头部放疗的患者，能得到更高的12个月PFS率。

　　ASCEND-8研究曾在2020欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上公布了其亚洲人群数据，塞瑞替尼450mg随餐服用在亚洲人群中显示出了令人惊艳的疗效——中位随访38个月，中位无进展生存(PFS)仍未达到，且3年PFS率达到58.9%，3年总生存(OS)率更是高达93.1%，3年持续缓解时间(DOR)率也达到68.2%，均远胜750mg空腹给药组;此外，450 mg随餐组对比750mg空腹组的ORR分别为82.8%和76.9%，DCR分别是96.6%和88.5%，意味着亚洲ALK阳性NSCLC患者经塞瑞替尼450mg随餐口服治疗，有近83%的患者肿瘤能够得到缓解，且将近97%的患者疾病得到控制。

　　塞瑞替尼在亚洲人群中的优异疗效早在ASCEND-1和ASCEND-4研究中就已初步显现。ASCEND-1研究显示，塞瑞替尼治疗亚洲人群的ORR达到64%，远胜于西方人群中36%的ORR;ASCEND-4研究进一步探索了一线塞瑞替尼与化疗对比治疗转移性ALK阳性NSCLC的疗效，结果显示塞瑞替尼在亚洲人群中的中位PFS显著高于全人群(26.3个月对16.6个月);随后的ASCEND-5研究再次证实了塞瑞替尼在亚洲人群中相较于全人群的优势(中位PFS:9.8个月对5.4个月)。基于塞瑞替尼优异的亚洲人群研究数据，FDA药品审评和研究中心(CDFR)认为，这可能与塞瑞替尼在亚洲人群中的稳态血药浓度更高有关(对比非亚裔人群高10%)。此次WCLC公布的ASCEND-8总体人群数据同样优异——结果显示，经BIRC评估的ORR达到78.1%(95%CI:66.9，86.9)，DCR达到90.4%(95%CI:81.2，96.1)，中位DOR达到29个月(95% CI:18.0，NE)，意味着患者持续获益的时间还将继续延长。

　　塞瑞替尼在亚洲人群中显现出的优势令人惊叹，不仅疗效更好，依从性和安全性也更优——在ASCEND-8亚洲人群分析中，450mg随餐口服相较于750mg空腹，仅1例患者发生了3/4级呕吐，无3/4级腹泻或恶心发生，胃肠道反应发生率明显下降，由于AEs导致的停药率低至3.4%，安全性得到保障，用药依从性也得到提升。

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