乐伐替尼/乐卫玛的有效性和安全性

　　为了探索乐伐替尼的有效性和安全性，已经进行了几个I期试验。大多数临床研究采用经典的3+3剂量递增方案。为了检验药物在人体内的疗效的初步证据，进行了一项开放标签、第一阶段、单中心、剂量递增试验，以确定乐伐替尼在晚期实体瘤患者中的最大耐受剂量(MDT)和剂量限制毒性(DLT)。循环内皮细胞(CEC)和循环内皮祖细胞(CEP)与血管向肿瘤区域的转化有关;因此，对这些细胞进行量化可提供肿瘤新生血管形成的生物标记物。在本研究中，血浆血管生成蛋白使用bioplex多重分析，通过流式细胞术检测乐伐替尼给药前和周期1第15天的CECs和CEPs，以探讨药物疗效与特异性生物标志物之间的可能相关性。此外，CEC和CEP被分为两个亚组：c-kit阳性(+)和c-kit阴性(−)。乐伐替尼降低了表达c-kit的cep和cec亚群，可能是通过抑制骨髓中c-kit激酶而起作用的。

　　给药方案从0.5mg/os开始，每天两次(BID)，疗程为2周开/停药1周。总的来说，27名患者被纳入9个队列，从0.5mg/os-20mg/s-BID不等;在5名受试者中发生了可能与研究药物有关的严重不良事件：高血压、出血、肺炎、呼吸困难和血小板计数下降。DLT包括16mgBID时的3级AST/ALT和20mgBID时的3级血小板计数。MTD在13毫克标的下达到。1例患者部分缓解(PR)，21例(84%)出现稳定疾病(SD)。c-kit(+)CECs的减少与乐伐替尼治疗时间有关，而在可溶性因子中，只有基质衍生因子1α(SDF1alfa)的剂量前水平与乐伐替尼治疗时间呈显著负相关。

　　在另一项非随机、开放式、剂量递增I期试验中，Boss等人36评估了乐伐替尼在82例晚期难治性实体瘤患者中的MTD安全性和有效性。该计划包括每天口服一次，持续28天，直到出现不可接受的毒性或疾病进展。患者接受0.2mg的起始剂量，在随后的队列中增加100%，直到出现任何2级毒性，之后剂量增加50%，直到确定MTD。最常见的不良事件是腹泻(45%)、高血压(40%)和恶心(37%)作为累积治疗毒性。DLT为32mg/天，出现3级蛋白尿，MDT为25mg/天。55%的人观察到临床益处，其中7名患者有PR，38名患者有SD。

　　在一项I期、开放标签、剂量发现研究中，对非小细胞肺癌患者进行了卡铂和紫杉醇联合治疗，并对其进行了评估。在本试验中，28名患者入选，每21天接受一次口服伦维替尼BID和紫杉醇/卡铂静脉注射。观察到的MTD为4mgBID。在22例接受4mgBID治疗的患者中，14例(64%)出现PR，1例(5%)出现完全缓解(CR)。常见的毒性包括血小板减少症，100%的受试者发生，95%的人出现中性粒细胞减少和白细胞减少症，77%的人发生蛋白尿，73%的人患有高血压。

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