服用维奈托克/威托克剂量变化情况

　　如果患者年龄在18岁或18岁以上，且诊断为复发性或难治性慢性淋巴细胞性白血病，需要治疗，以前曾接受过一到三种治疗(包括至少一种含化学疗法的治疗方案)东部合作肿瘤小组的工作状态评分为0或1，并且具有足够的骨髓，肾和肝功能(资格标准的其他详细信息在补充附录)。以前接受过苯达莫司汀治疗的患者符合条件，条件是治疗后的反应持续时间至少为24个月。以1：1比例将患者随机分配接受维奈托克(威托克)加利妥昔单抗或苯达莫司汀加利妥昔单抗。根据是否存在17p染色体缺失，对既往治疗的反应性和地理区域分层随机化。

　　根据剂量逐渐增加的5周时间表给予维奈托克(从每天20毫克增加到每天400毫克;采取了预防和监测措施，以减轻发生肿瘤溶解综合征的可能性。在维奈托克的剂量增加期结束后，施用利妥昔单抗(每平方米体内375mg)在第28天的治疗周期中开始第一剂的静脉内表面积(第1周期的第1天)，此后静脉内每平方米500mg ，同时继续每天服用维奈托克。每天以400mg的剂量服用维奈托克持续2年(从周期1的第1天开始计算)，除非疾病进展或不可接受的毒性作用较早发生。根据上述给药方案，在每28天周期的第1天和第2天与苯妥昔单抗组合的六个周期内，静脉内给予苯达莫司汀70mg/m2的剂量。1病情恶化后转用维奈托克和利妥昔单抗治疗疗效分析基于意向治疗人群，其中包括所有接受随机分组的患者。

　　主要终点是研究者评估的无进展生存期，其定义为从随机分组到疾病进展或任何原因导致的复发或死亡(以先发生者为准)的首次出现的时间。次要疗效终点包括独立审查委员会评估的无进展生存期，研究者评估和独立审查委员会对17p染色体缺失患者的无进展生存期评估，研究者评估和独立审查委员会对总体缓解率和完成率的评估反应率，总生存率，最小残留疾病的清除率(低于每104个白细胞1个肿瘤细胞的阈值)，反应持续时间，无事件生存(定义为从随机分组到疾病进展日期的时间或复发，因任何原因死亡或开始新的治疗慢性淋巴细胞白血病的时间，以及下次治疗慢性淋巴细胞白血病的时间(补充附录表S2)。根据国际慢性淋巴细胞白血病研讨会(iwCLL)，在试验期间的基线和设定时间评估所有患者的疾病;评估包括免疫球蛋白重链变量(IGHV)基因突变状态，染色体17p缺失状态和TP53突变状态33,34，所有这些都进行了集中评估。通过计算机断层扫描和骨髓组织学分析证实完全反应。使用等位基因特异性寡核苷酸聚合酶链反应测定法和流式细胞术评估外周血中的最小残留疾病状态，并通过流式细胞术评估骨髓穿刺。

　　我们估计，在370名患者中，总共有186种疾病进展或复发或死亡事件的样本，将为该试验提供80%的功效来检测疾病进展或复发或死亡的风险降低34%(风险比，与苯达莫司汀加利妥昔单抗相比，使用维奈托克加利妥昔单抗治疗时为0.66)，双向阿尔法水平为0.05。这些值对应于苯达莫司汀-利妥昔单抗组1的中位无进展生存期为15.2个月，而威尼托克司-利妥昔单抗组为23个月。在总计140项由研究人员评估的进展或复发或死亡事件(即最终分析的计划事件的75%)发生之后，将执行一项预先指定的中期分析。在2017年9月6日进行数据审查时，独立数据监控委员会建议当时进行初步分析，因为根据分层的对数等级，为避免无进展生存期而跨越了预先设定的早期停止统计界限测试。因此，随后使用预先指定的分级方法对关键的次要疗效终点进行了正式的统计测试

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