艾曲波帕/艾曲泊帕治疗再生障碍性贫血

　　再生障碍性贫血的治疗目前采用抗胸腺细胞球蛋白和环孢霉素的免疫抑制疗法(IST)，三分之二的患者对此有反应。但是，这些反应者中有很大一部分会复发，并且许多人持续存在血细胞减少症。这些患者的治疗具有挑战性。使用替代的免疫抑制剂或添加造血细胞因子(例如G-CSF和促红细胞生成素)对该标准方法进行的修改未改善结果。最近的一项试验表明，血小板生成素模拟物艾曲波帕(艾曲泊帕)在治疗IST难治的严重再生障碍性贫血(SAA)患者中有效。有证据表明，该药物通过直接刺激骨髓干细胞和祖细胞而起作用，从而促进骨髓衰竭患者的造血恢复。

　　艾曲波帕是一种合成的非肽TPO模拟物，可以口服给药。它最初开发用于治疗慢性免疫性血小板减少性紫癜。艾曲波帕在血小板生成素受体的跨膜和近膜结构域上与TPO结合位点不同的位点选择性结合c-mpl。因此，艾曲波帕不竞争与天然分子结合。

　　不幸的是，不可能进行体内动物研究来研究艾曲波帕(艾曲泊帕)的影响和潜在作用机理，因为艾曲波帕仅与人或黑猩猩TPO受体结合。在一项报告中使用了NOD / SCID小鼠异种移植模型，以显示艾曲波帕可以在体内选择性扩增植入人脐带血造血干/祖细胞的体内。

　　TPO主要由肝脏合成，但也由骨髓基质细胞合成，艾曲波帕(艾曲泊帕)可能以旁分泌方式直接影响微环境。如前所述，再生障碍性贫血中发现高血清TPO水平。TPO在骨髓小生境中的浓度对于刺激干细胞可能更为重要，而小分子动力学的艾曲波帕可能比TPO更有效地进入小生境。备选地，考虑到艾曲波帕和内源性TPO双重刺激TPO受体的潜力，艾曲波帕和内源性TPO可能能够诱导替代信号转导级联。TPO显然在调节巨细胞生成和血小板产生以外的造血作用中具有多效性作用。最近的体外研究还暗示了TPO在DNA修复中的作用。

　　最近，我们发表了来自国立卫生研究院在SAA中使用艾曲波帕的非随机2期研究的结果。至少在6个月前开始的43例SAA难治至少一次IST发作的SAA患者，血小板计数低于30x103/ ul已注册。使用剂量递增方案对受试者进行治疗，剂量递增方案从50 mg开始，每2周增加25 mg，至最大150 mg。主要终点是3-4个月的血液学反应。如果患者有反应，他们可以进入研究的扩展阶段，并且可以无限期地使用药物，或者直到决定中止治疗为止。

　　入组的患者接受了严格的预处理，平均接受过IST的2个疗程。几乎所有患者都依赖于红细胞和血小板输注，并且有6名患者符合非常严重的再生障碍性贫血的标准，即SAA和中性粒细胞计数<200 / ul。43名患者中有17名(40%)对Eltrombopag有血液学反应。看到了几个多系反应进行响应评估。

　　多数患者仍使用艾曲波帕(艾曲泊帕)表现出血液计数的持续改善，并且一些单一谱系反应者改善了其他谱系。最终有七名患者表现出三系反应。如先前在IST中所证实的，只有基线网织红细胞计数是反应的预处理预测指标，可能反映了残留的HSC数量。除ITP中较大的安全性和有效性研究外，艾曲波帕除很少发生的可逆性转氨酶外，耐受性良好，无剂量限制毒性。

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