如何管理慢性淋巴细胞白血病的维奈托克耐药呢？

　　根据最近发表在Blood上的一篇评论，虽然基于维奈托克的方案可以在慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者中产生高反应率，但治疗期间或之后疾病进展很常见。综述作者指出，虽然内在的维奈托克耐药性很少见，但已经确定了获得性耐药的各种机制。

　　“到目前为止，我们已经看到获得性耐药主要与BCL2中特定突变的获得有关，最常见的是 G101V，尽管也涉及该氨基酸附近的其他点突变，并且也有这些突变不存在的情况， ” Jennifer A. Woyach 医学博士解释说，他是哥伦布俄亥俄州立大学综合癌症中心的血液肿瘤学家，他没有参与新的评论，但在 2020 年 3 月就该主题共同撰写了一篇评论。2

　　“临床前工作3表明 BCL2 家族成员如 BCL-XL和 MCL-1 在维奈托克抗性模型中的上调，但这在临床上并没有那么明显，”Woyach 博士说。

　　澳大利亚墨尔本 Peter MacCallum 癌症中心的 Thomas Lew, MBBS 及其同事表示，根据初步证据，在未来的研究中应该探索使用 BCL-XL和 MCL-1 抑制剂靶向残留疾病。谁写的评论发表在血液中。

       预测维奈托克的进展

　　纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心血液学和肿瘤内科研究员 Meghan C. Thompson 医学博士表示，已经发现一系列因素可以预测维奈托克治疗的疾病进展。

　　Thompson 博士说：“倾向于预测对其他 CLL 导向疗法的耐药性的传统高风险特征也正在成为在基于维奈托克的疗法中出现疾病进展的患者的重要预测因子。”正如 Thompson 博士在 2020 年 12 月合着的综述4 中所描述的，与较不持久的反应相关的特征包括经过大量预处理的疾病、肿大的淋巴结病以及高风险的细胞遗传学和分子特征，包括TP53畸变和未突变的IGHV。

　　“固定持续时间维奈托克治疗结束时的最小残留疾病也与较短的无进展生存期有关，”汤普森博士补充道。“然而，这是一个不断发展的领域，因为维奈托克的初始试验包括大量预先治疗的患者，包括先前接受过化学免疫疗法的患者，现在维奈托克与 obinutuzumab 联合用药越来越多地用于一线设置。”

       进行性 CLL 的治疗注意事项

　　对接受基于维奈托克的方案后​​进行性 CLL 患者的治疗建议主要基于回顾性数据。

　　根据 Lew 博士及其同事的说法，在决定替代治疗策略时，必须考虑停止维奈托克的原因和患者接受先前治疗的历史。“首先，如果患者因疾病进展以外的原因停用维奈托克，则患者必须符合国际 CLL 研讨会 (iwCLL)开始 CLL 指导治疗的标准5，”Thompson 博士指出。“如果患者不符合 iwCLL 标准，则可以观察患者直至 CLL 进展。”

　　Woyach 博士表示，考虑复发的时间也很重要。Woyach 博士说：“对于在接受维奈托克治疗后有较长缓解持续时间停止治疗的患者而言，以维奈托克为基础的方案进行重新治疗是合适的。”“对于在服用 venetoclax 期间或停药后不久出现进展的人，应考虑替代疗法。”

       BTK、PI3K 抑制剂和维奈托克再治疗

　　在他们的评论中，Lew 博士及其同事推荐了 BTK 抑制剂治疗以前未表现出耐药性的患者。1作者引用了 2 项回顾性研究的结果，这些研究表明，在接受维奈托克后接受 BTK 抑制剂的患者(包括那些患有BLC2突变的患者)的客观缓解率为 84% 至 91%，中位无进展生存期 (PFS) 为 32疾病。

　　根据 Lew 博士及其同事的说法，以前对 ibrutinib 不耐受的患者可能会使用更具选择性的药物(例如 acalabrutinib 或 zanubrutinib)获得持久缓解。

　　作者还指出，在维奈托克单药治疗中加入利妥昔单抗已被证明可加深某些进展性 CLL 病例的反应。

　　“对于那些使用共价 BTK 抑制剂和维奈托克均取得进展的双重难治性患者，唯一可用的标准疗法是 PI3K 抑制剂，”Woyach 博士说。然而，在维奈托克后使用 PI3K 抑制剂与不良结果(中位 PFS，5 个月)有关。1参加临床试验是这类患者的最佳选择，据 Lew 博士及其同事称，可逆 BTK 抑制剂目前在这些病例中显示出前景。

　　维奈托克再治疗的潜在作用在先前完成的治疗疗程后是一个新兴的研究课题。

　　Thompson 博士及其同事提供的数据表明，在少数接受基于维奈托克的方案再次治疗的 CLL 患者中，总体反应率为 72.2%，维奈托克的第一疗程和第二疗程之间的中位时间为 8.7 个月。6另一组也提出了类似的结果。7

　　“然而，目前，维奈托克再治疗不是标准治疗，需要更大规模的回顾性研究和对这一策略的前瞻性验证，以确定患者是否可以在换用另一类药物之前用维奈托克再治疗，”进行博士说。汤普森说。对于未检测到BCL2突变的病例，Lew 博士及其同事会考虑使用伴随的抗 CD20 抗体对维奈托克进行再治疗。1虽然需要更多证据来指导时间考虑，但作者认为这种方法的理想候选者是持续超过 24 个月的无治疗缓解患者。

　　作者“不赞成对在发展为 PD [进行性疾病]之前停止使用维奈托克 [少于] 12 个月的患者进行重新治疗，除非不存在其他可行的治疗选择，”如他们的评论所述。

       未来发展方向

　　研究人员目前的目标是解决 CLL 治疗中的多个剩余差距。为了寻求其他疗法来治疗用维奈托克和 BTK 抑制剂治疗后进行性 CLL，正在进行的临床试验正在探索使用非共价 BTK 抑制剂，包括 pirtobrutinib，以及包括 CD19 定向嵌合抗原受体 T-细胞疗法。1

　　Woyach 博士指出，需要阐明最佳的一线药物——维奈托克、BTK 抑制剂或两者的组合——以及基因组特征、患者年龄和健康等因素对这些治疗建议的影响。

　　Woyach 博士指出，其他重要问题涉及“里氏转变的最佳疗法，以及是否有办法改变或消除里克特转变的风险”。“所有这些问题现在都是多项临床试验的主题，所以希望我们能很快找到一些答案。”

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