拉罗替尼（Larotrectinib） 在 NTRK 突变型甲状腺癌中取得高分

　　根据医学博士 Maria E. Cabanillas 的说法，拉罗替尼 (Vitrakvi) 已被证明对具有NTRK基因融合的甲状腺癌患者具有高度活性，表现出快速和持久的疾病控制。

　　休斯顿德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心内分泌肿瘤和激素紊乱系临床研究教授 Cabanillas 汇总并分析了来自 1 期NTRK基因融合的甲状腺癌患者亚组的拉罗替尼治疗结果试验 和 2 期 NAVIGATE 试验 作为OncLive®快速读出计划的一部分。该视频系列的特色是专家探索在会议上提出的关键发现。该分析最初是在 2020 年欧洲肿瘤内科学会虚拟大会上提出的。

　　“NTRK基因融合编码嵌合 TRK [原肌球蛋白受体激酶] 蛋白，这些蛋白具有组成型活性，并在各种成人和儿童实体瘤中充当致癌驱动因素，”Cabanillas 解释说。“拉罗替尼 [以前] 在 TRK 融合癌患者中表现出 79% 的总体反应率和 35.2 个月的反应持续时间，无论肿瘤类型或年龄如何。”

　　共有 28 名患者被纳入分析：4 名来自 1 期试验的成年患者和 24 名来自 NAVIGATE 试验的 12 岁以上患者。成人患者每天两次接受 100 mg 拉罗替尼，儿童患者每天两次接受 100 mg/m2。两组均按连续 28 天的时间表进行治疗，治疗持续时间从 0.9 个月到 45.4 个月以上不等。数据截止日期为 2019 年 7 月 15 日，68% 的患者仍在接受治疗。

　　分析的主要终点是每个研究者通过 RECIST v1.1 评估的最佳客观缓解率 (ORR)。次要终点包括反应持续时间(DOR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和安全性。

　　研究人员报告说，拉罗替尼的 ORR 为 75%(95% CI，55%-89%)，其中 7% 的患者完全缓解(1)。中位反应时间为 1.9 个月(范围，1.6-5.6)。中位 OS 为 27.8 个月(95% CI，16.7 不可估计 [NE]);未达到中位 PFS(95% CI，14.8-NE)和中位 DOR(95% CI，16.6-NE)。然而，12 个月时的 DOR 和 PFS 率分别为 95%(95% CI，85%-100%)和 81%(95% CI，67%-96%)。

　　在 7 名间变性甲状腺癌患者中，ORR 为 29%(95% CI，4%-71%)，Cabanillas 指出，对于这种高度侵袭性的癌症类型，这是一个很好的结果。21 名分化型(乳头状或滤泡状)甲状腺癌患者的 ORR 高于总体人群(90%;95% CI，70%-99%)。分化型甲状腺癌患者的 18 个月 PFS 也是令人印象深刻的 86%(95% CI，60%-100%)。

　　拉罗替尼是一流的选择性中枢神经系统 (CNS) 活性 TRK 抑制剂，可特异性抑制 TRKA、TRKB 和 TRKC。2FDA 于 2018 年 11 月加速批准该药物，用于患有NTRK基因融合但没有已知获得性耐药突变的实体瘤成人和儿童患者，这些患者要么是转移性的，要么是手术切除可能导致严重并发症的患者。没有令人满意的替代治疗或在治疗后出现疾病进展。

　　NTRK融合在罕见的癌症类型中以高频率(高达或大于 90%)被发现，例如分泌性乳腺癌、乳腺类似物分泌性癌、细胞性和混合性先天性中胚层肾瘤以及婴儿纤维肉瘤。可以使用 DNA 和 RNA 测序以及无浆细胞 DNA 分析等方法检测融合。

　　另一种 TRK 抑制剂 entrectinib (Rozlytrek) 于 2019 年获得 FDA 批准，用于治疗 12 岁及以上患有实体瘤的成人和儿童患者，这些实体瘤具有 NTRK 基因融合，但没有已知的转移性或获得性耐药突变。哪些手术切除可能会导致严重的发病率，以及在治疗后进展或没有令人满意的替代疗法。

       临床试验详情

　　1 期试验是一项随机、开放标签试验，招募了 75 名患有晚期实体瘤的成年患者。拉罗替尼以胶囊或液体溶液的形式在连续 28 天的周期内口服给药，剂量范围为 50 mg 至 200 mg，具体取决于肿瘤类型。患有临床显着心血管疾病或有心肌梗塞病史的患者，以及活动性、不受控制的感染以及怀孕或哺乳期的患者均被排除在研究之外。

　　NAVIGATE 是一项开放标签的 2 期研究，涉及 203 名 12 岁及以上的 NTRK 融合阳性肿瘤患者。拉罗替尼以胶囊或液体溶液的形式口服给药，剂量为 100 mg，每天两次，持续 28 天的周期。被排除在试验之外的患者包括那些在接受批准或研究的靶向 TRK 的酪氨酸激酶抑制剂时有先前进展的患者、有症状或不稳定脑转移的患者以及有活动性、不受控制的感染的患者。7

　　参加试验的甲状腺癌患者的中位年龄为 61.5 岁(范围，6-80 岁)，14% 有 CNS 转移。近一半 (43%) 之前未接受过全身治疗;25% 收到了 1 个，25% 收到了 2 个，7% 收到了 3 个或更多。此外，43% 的人群是 NTRK1 基因融合患者;其余 57% 是 NTRK3 融合患者。

　　分析中常见的治疗中出现的不良事件大多为 1 级或 2 级，最常见的事件是疲劳 (36%)、便秘 (32%) 和头晕 (32%)。没有患者出现导致永久停止治疗的不良事件(1)。

　　“拉罗替尼表现出良好的安全性并且耐受性良好，”Cabanillas 说。“在不久的将来选择接受全身治疗的非髓质晚期甲状腺癌患者应考虑对 NTRK 基因融合进行常规检测。”

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