鲁卡帕利（Rucaparib ）维持治疗在携带 BRCA1、BRCA2 或 PALB2 的晚期胰腺癌中显示出疗效

　　该PARP抑制剂鲁卡帕利(Rubraca)已被证明是对患者铂敏感，晚期胰腺癌一种安全和有效的维护选项，港口致病变种如BRCA1，BRCA2，或PALB2，根据来自2期研究结果 发表在《临床肿瘤学杂志》上。

　　在 42 名可评估的患者中，6 个月的无进展生存 (PFS) 率为 59.5% (95% CI，44.6%-74.4%)。这种方法实现的中位 PFS 为 13.1 个月(95% CI，4.4-21.8)，而中位总生存期 (OS) 为 23.5 个月(95% CI，20-27)。在 12 个月时，PFS 率为 54.8%(95% CI，39.7%-69.9%)。

　　在 36 名患有可测量疾病的患者中，维持鲁卡帕利诱导的客观缓解率 (ORR) 为 41.7%(95% CI，25.5%-59.2%);这包括 3 个完全响应 (CR) 和 12 个部分响应。中位缓解持续时间 (DOR) 为 17.3 个月(95% CI，8.8-25.8)。此外，疾病控制率(DCR)为 66.7%(95% CI，49.0%-81.4%)。在 41% (n = 11/27) 的胚系BRCA2患者、50% (n = 3/6) 的胚系PALB2 患者和 50% (n = 1/2) 的体细胞BRCA2致病性患者中观察到反应变种。

　　“这是 PARP 抑制剂和难以治疗的胰腺肿瘤的治疗又向前迈进了一步，”宾夕法尼亚大学佩雷​​尔曼医学院血液肿瘤学助理教授、医学博士 Kim Reiss 说。新闻稿。“这是一个安全的选择，不仅有可能保持反应，而且可以缩小胰腺肿瘤，在某些情况下，携带这些突变的人可以获得 CR。”

　　携带BRCA1、BRCA2或PALB2等致病变异的胰腺癌患者已被证明对铂类化疗非常敏感。2020 年 5 月，PARP 抑制剂奥拉帕尼 (Lynparza) 被 FDA 批准作为铂敏感转移性胰腺癌患者的维持治疗，该患者具有种系BRCA1和BRCA2致病变异。

　　然而，现在致力于扩大可能从 PARP 抑制剂中获益的胰腺癌患者群体，而不是那些携带生殖系BRCA致病变异的患者。此外，研究人员寻求改进临床和生物生物标志物，这些生物标志物可以预测这些药物对患有这种疾病的患者的益处。在 2 期试验中，研究人员试图确定 rucaparib 对铂敏感的晚期胰腺癌患者和BRCA1、BRCA2或PALB2的种系或体细胞致病性变异患者的维持治疗是否可以诱导 6 个月的 PFS 率至少 60%。

　　开放标签、单臂、单阶段、2 期试验招募了至少 18 岁、患有局部晚期或转移性胰腺癌、并确认或可能存在BRCA1致病性生殖系或体细胞变异的患者，BRCA2或PALB2。

　　最初，患者需要接受至少 16 周的含铂化疗治疗，且无铂耐药证据，但研究方案经过修改，允许有铂治疗禁忌症的患者无需事先接触即可入组。其他资格标准要求患者具有可接受的器官功能、ECOG 体能状态为 0 或 1 以及预期寿命至少为 12 周。值得注意的是，那些以前接受过 PARP 抑制剂的人被排除在外。

　　研究参与者在每个 28 天周期的第 1 天至第 28 天接受每日两次 600 毫克的口服 rucaparib 单药治疗，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。该研究的主要终点是 6 个月的 PFS 率，而次要终点包括安全性、ORR、DCR、DOR 和 OS。

　　在纳入研究的 42 名可评估患者中，诊断时的中位年龄为 61.5 岁(范围，35-81 岁)，一半以上(57%)为女性。在致病变异方面，64% 有种系BRCA2突变(n = 27)，17%有种系BRCA1突变(n = 7)，14%有种系PALB2突变(n = 6)，5% 有体细胞BRCA2突变( n = 2)。从诊断到研究开始的中位时间为 5.6 个月(范围，2.5-62.5)。86% 的患者有可测量的疾病 (n = 36)，95% 的患者在研究开始时有转移性疾病 (n = 40)。

　　此外，34 名患者接受了 16 周或更长时间的铂治疗(范围，0-139)，而 6 名患者由于对铂不耐受(n = 5)或过敏(n = 1)而接受了少于 16 周的治疗。值得注意的是，有 2 名参与者因先前接触白蛋白结合型紫杉醇(Abraxane)而出现严重神经病变，他们在未接受铂类治疗的情况下参加了该研究。

　　在数据截止时，66.6% 的患者出现进展(n = 28)，47.6% 的患者死亡(n = 20)。其他数据表明，与BRCA1突变患者相比，BRCA2突变患者维持 rucaparib 的 PFS 更长，中位数分别为 18 个月(95% CI，12.0-23.9)和 3.7 个月(95% CI，0-8.6) (P= .002)。在 6 名PALB2突变患者中，rucaparib的中位 PFS 为 14.5 个月(95% CI，0.7-28.3)。在BRCA2和BRCA1患者亚组之间未观察到 OS 的显着差异;在这里，中位 OS 分别为 25.3 个月(95% CI，19.8-30.7)和 14.5 个月(95% CI，12.8-16.2)(P= .34)。

　　此外，在 36 名患有可测量疾病的患者中，维持 rucaparib 的中位 PFS 为 7.5 个月(95% CI，0.0-20.0)，而中位 OS 为 23.1 个月(95% CI，18.4-27.2)。在没有可测量疾病的 6 名患者中，未达到中位 PFS 和 OS(P= .09，各自)。

　　当按致病性变异分解时，生殖系BRCA2突变患者(n = 11/27)中维持 rucaparib 的 ORR 为 40.7%，生殖系PALB2突变患者(n = 3/6)为 50.0%，有体细胞BRCA2突变(n = 1/2)，而在具有种系BRCA1突变的那些中为 0%(n = 0/7)。值得注意的是，在种系PALB2致病性变异的情况下，在胰腺鳞状细胞癌患者中观察到了反应。

　　rucaparib 最常见的不良反应 (AE) 包括贫血 (74%)、恶心 (48%)、丙氨酸转氨酶升高 (ALT;47%)、疲劳 (45%)、血小板减少 (39%) 和味觉障碍 (37) %)。然而，大多数报告的 AE 严重程度为 1 或 2 级。

　　最常见的 3 级 AE 包括贫血 (22%)、疲劳 (4%)、ALT 升高 (4%)、血小板减少 (4%)、恶心 (2%)、呕吐 (2%) 和 WBC 计数下降 (2 %)。此外，15 名患者因毒性需要暂时保持剂量，9 名患者因 AE 需要减少剂量，1 名患者因 3 级疲劳撤回研究同意书。然而，没有其他患者因 AE 停止治疗，也没有报告 4 级 AE。

　　“这些最新结果向我们展示了另一种有效且毒性较低的胰腺癌维持治疗选择，并强调了遗传咨询和检测的重要性，这可能会引导治疗过程朝着更好的方向发展，”研究作者 Susan Domchek， Penn Medicine 巴塞尔 BRCA 中心执行主任 MD 在新闻稿中补充道。

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