Enobosarm 对在帕博西尼上进展的 AR+/ER+ 转移性乳腺癌患者诱导 50% CBR

　　非甾体选择性雄激素受体 (AR) 激动剂 enobosarm 已显示在 24 周时在可评估的转移性 AR 阳性、雌激素受体 (ER) 阳性、转移性乳腺癌患者中诱导 50% 的临床受益率 (CBR)根据 G200802 2 期试验的数据，CDK4/6 抑制剂 palbociclib (Ibrance) 的治疗取得了进展。

　　在2021 年 ESMO 乳房虚拟大会期间公布的结果显示，接受 9 毫克剂量药物的可评估患者(n = 50)在 24 周时的 CBR 为 32%(95% CI，19.5%-46.7%)与 29 % (95% CI, 17.1%-43.1%) 在接受 18 毫克剂量药物的患者中 (n = 52)。9 毫克和 18 毫克队列的中位放射学无进展生存期 (rPFS) 分别大于 5.6 个月(范围，0-27.5)和 4.2 个月(范围，0-16.5)。

　　此外，在接受内分泌治疗和 CDK4/6 抑制剂治疗后出现转移的患者中，最佳客观肿瘤反应 (BOR) 为 30%，其中包括 2 次完全缓解 (CR) 和 1 次部分缓解 (PR)。接受 9 mg 剂量药物治疗的患者的总体平均 rPFS 为 10.0 个月;在 9 毫克和 18 毫克组合的队列中，平均 rPFS 为 7.3 个月。

　　在 9 毫克队列中基线时有可测量疾病的 34 名患者中，在研究期间的任何时间，每个中心读数和 RECIST v1.1 标准的 BOR 为 29.4%(n = 10);这包括 5.9% (n = 2) 的 CR 率和 23.5% (n = 8) 的 PR 率。在 18 毫克队列中 37 名基线时患有可测量疾病的患者中，ORR 为 24.3% (n = 9)，CR 率为 8.1% (n = 3)，PR 率为 16.2% (n = 6)。

　　雄激素历来被用于治疗乳腺癌患者。然而，它们的男性化作用限制了它们在该人群中的临床应用。在 ER 阳性疾病患者中，AR 激动剂已被证明会阻碍肿瘤生长。大多数乳腺癌(70% 至 95%)具有 AR 阳性。此外，在原发灶和转移灶的 AR 阳性之间观察到 70% 的高一致性。

　　“AR 阳性是有益的乳腺癌结果的独立预测因素，”主要研究作者、克拉特布里奇癌症中心 NHS 基金会信托基金的 Carlo Palmieri、BSc、MBBS、PhD、FRCP 及其同事在有关数据的海报中写道。“开发针对 AR 的新策略作为治疗 ER 阳性乳腺癌女性的新策略是有必要的，这些女性已经用尽了针对 ER 的药物。”

　　Enobosarm 被开发为对 AR 具有选择性，而不会交叉反应或与其他甾体激素受体结合。因为它不是芳香酶的底物，所以该试剂不能芳香化为雌激素。该药剂旨在构建和愈合骨骼，它具有治疗抗雌激素诱导的骨质疏松症患者的潜力，并有助于预防骨骼相关影响。

　　据研究人员称，此前，在内分泌敏感和耐药疾病的细胞和患者来源的异种移植模型中，enobosarm 已被证明可以抑制 AR 阳性/ER 阳性乳腺癌。

　　具体而言，在临床前模型中，与 CDK4/6 抑制剂相比，发现单药 enobosarm 对乳腺癌具有更大的抑制作用。此外，当与 CDK4/6 抑制剂联合使用时，发现与单独使用任一药物相比，该药物对 ER 靶向药物耐药的乳腺癌具有更强的抑制作用。在对 CDK4/6 抑制和 ER 靶向剂均具有抗性的乳腺癌细胞中，发现 enobosarm 可抑制乳腺癌细胞。

　　当与 CDK4/6 抑制剂配对时，enobosarm 进一步抑制了对 CDK4/6 抑制剂和 ER 靶向剂均具有抗性的乳腺癌细胞;事实上，已发现 enobosarm 可以恢复对 CDK4/6 抑制剂的敏感性。

　　在开放标签、多中心、平行设计的2 期 G200802 试验中，研究人员着手检查口服 enobosarm 的安全性和有效性，每日剂量为 9 毫克(n = 72)或 18 毫克(n = 64)患有 AR 阳性、ER 阳性转移性乳腺癌的绝经后患者。

　　为了符合入选条件，患者必须患有不适合手术的转移性或局部复发性疾病，并且他们需要先前对辅助内分泌治疗有反应至少 3 年或更长时间的转移性疾病内分泌治疗 6 个月或更长时间。该试验的主要终点是 6 个月时通过 RECIST v1.1 标准的 CBR，还评估了生物标志物，包括血清前列腺特异性抗原和循环肿瘤细胞。

　　两个治疗组之间的基线特征证明是可比的。29 毫克队列研究参与者的中位年龄为 60.5 岁，而 18 毫克队列为 62.5 岁。超过一半的患者的 ECOG 体能状态为 0;对于 9 毫克组中 60.0% 的患者和 18 毫克组中 53.8% 的患者也是如此。此外，9 毫克和 18 毫克队列中的大多数患者以前接受过化疗(分别为 90.0% 和 92.3%)。在两个治疗组中接受的内分泌治疗的中位数为 3.2(范围，1-7)。

　　此外，在基线和研究期间、第 24 周和治疗结束 (EOT) 时获得 EuroQoL 视觉模拟量表 (EQ-VAS) 评分。对于整个仪器，在 9 毫克队列中观察到从基线到 EOT 的改善为 8.6(14.69;P= .002)，而在 18毫克队列中为 7.3(16.67;P= .011)。

　　具体而言，在 9 毫克和 18 毫克的队列中，在第 24 周活动性改善的患者百分比分别为 40% 和 50%;这些比率在焦虑和抑郁方面分别为 50% 和 29%，在疼痛和不适方面分别为 50% 和 31%。

　　还发现 Enobosarm 耐受性良好，大多数不良反应 (AE) 仅为 1 级或 2 级。 9 毫克队列中的 5 名患者报告了 3 级治疗相关 AE (TRAE)(n = 75) 18 毫克队列中有 9 名患者(n = 61);每个队列中的 1 名患者经历了 4 级 TRAE。然而，任一组的患者都没有经历导致死亡的治疗中出现的 AE。

　　9 毫克队列中最常报告的 3 级或 4 级 TRAE 包括天冬氨酸转氨酶升高 (2.7%)、高钙血症 (2.6%)、丙氨酸转氨酶升高 (ALT;1.3%)、头痛 (1.3%)、贫血 (1.3%) ) 和食欲下降 (1.3%)。在 18 毫克队列中，最常见的 3 级或 4 级 TRAE 包括升高的 ALT (3.3%)、高钙血症 (3.3%)、疲劳 (3.3%) 和肿瘤耀斑 (3.3%)。

　　在 3 期 ARTEST 试验中，研究人员正在检查与依西美坦或他莫昔芬相比，依西美坦或他莫昔芬治疗非甾体类药物治疗后进展的转移性 AR 阳性/ER 阳性/HER2 阴性乳腺癌患者的安全性和有效性。芳香酶抑制剂、氟维司群和 CDK4/6 抑制剂。