依鲁替尼提高了第二次 CD19 定向 CAR T 细胞疗法在难治性非霍奇金淋巴瘤中的活性

　　在先前的 CD19 导向 CAR T 细胞治疗和依鲁替尼挽救治疗失败后，使用 CD19 导向 CAR T 细胞疗法加依鲁替尼 (Imbruvica) 进行的第二次治疗导致更高的效率和抗 CD19 CAR T 细胞扩增，但也更高根据发表在《癌症科学》上的一项研究结果，难治性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤 (B-NHL) 患者出现细胞因子释放综合征 (CRS) 的分级和更严重的血液学毒性。

　　结果表明，在首轮治疗中，2例滤泡性淋巴瘤患者达到部分缓解(PR)，2例套细胞淋巴瘤(MCL)患者病情稳定(SD)，1例MCL患者和2例滤泡性淋巴瘤患者经历了进行性疾病(PD)。在随后的 7 至 16 个月内，所有 7 名从第一次 CD19 定向 CAR T 细胞治疗中获得 PR、SD 或 PD 的难治性 B-NHL 患者都接受了依鲁替尼作为补救治疗。在依鲁替尼治疗期间，0 名患者因依鲁替尼相关毒性而中断或退出治疗。然而，所有 7 名患者在依鲁替尼治疗期间疾病再次进展。

　　所有 7 名患者都接受了 CD19 导向的 CAR T 细胞疗法的第二次治疗。在第二轮治疗中，在第二次 CD19 导向的 CAR T 细胞治疗期间继续依鲁替尼治疗。3 名难治性 MCL 患者和 3 名滤泡性淋巴瘤患者通过第二次 CD19 定向 CAR T 细胞治疗加依鲁替尼获得 CR;1 名滤泡性淋巴瘤患者获得 PR。2 名患者的肿瘤在第二次 CD19 导向的 CAR T 细胞治疗后消失。

　　“与伊布替尼挽救治疗前的首次抗 CD19-CAR T 细胞治疗相比，第二次抗 CD19-CAR T 细胞治疗的成功结果可能证实了依鲁替尼在提高抗 CD19-CAR T 细胞活性方面的作用。 CD19-CAR T 细胞在我们的研究中，”共同主要研究作者，中国天津市天津医科大学第一中心临床学院的刘美静和邓浩斌在研究​​出版物中写道。

　　纳入观察性病例系列的 7 名难治性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤 (B-NHL) 患者于 2017 年 1 月至 2019 年 1 月期间在天津市第一中心医院血液科住院。3 名患者在此期间患有难治性 MCL依鲁替尼尚未在中国上市。4 名患者患有难治性滤泡性淋巴瘤。

　　在被诊断为难治性 B-NHL 之前，所有患者都至少接受过三线治疗，包括基于利妥昔单抗 (Rituxan) 的联合方案。截止日期为 2020 年 9 月 30 日。在第一次和第二次给予 CD19 导向的 CAR T 细胞治疗后的 1 个月和 2 个月，对所有患者的疗效进行了评估。CR、PR、SD 和 PD 是根据 Lugano 修订版反应评估标准定义的。

　　在第一轮治疗中，所有患者在 CAR T 细胞治疗的所有不良反应 (AE) 解决后 1 个月接受依鲁替尼作为补救治疗。患者 2、3、4、5、6 和 7 每天服用 420 毫克依鲁替尼，考虑到他们的体重在 60 公斤至 80 公斤之间，而患者 1 每天服用 560 毫克依鲁替尼，因为他们的体重是 115 公斤.患者 1、2、3、4、5、6 和 7 的治疗持续时间分别为 14、8、16、7、9、15 和 13 个月。

　　由于疾病进展在没有停止依鲁替尼治疗的情况下发生，患者在第二轮治疗中接受了相同的 CD19 定向 CAR T 细胞治疗联合依鲁替尼。在第二次 CD19 靶向 CAR T 细胞治疗后，所有 7 名患者均接受依鲁替尼作为维持治疗，直至死亡或无法耐受的 AE。患者的中位年龄为 55 岁(范围，37-67)。在进入研究之前，没有患者接受造血干细胞移植。

　　在第二次 CD19 导向的 CAR T 细胞治疗后继续使用依鲁替尼进行维持治疗。依鲁替尼治疗的中位持续时间为 13 个月(范围，7-16 个月)，每日剂量为 420 毫克或 560 毫克。其他研究结果表明，患者 1、2、3、4 和 5 以及患者 7 的 CR 状态维持了 12、17、13、12、11 和 6 个月，直至 2020 年 9 月 30 日。患者 6 的疾病第二次 CD19 导向的 CAR T 细胞治疗获得 PR，在第二次 CD19 导向的 CAR T 细胞治疗后 6 个月再次进展并死亡。

　　在首次进行 CD19 导向的 CAR T 细胞治疗时，所有患者的 CD19 导向 CAR 转导的平均效率为 42.27% ± 15.63%。通过第二次 CD19 导向的 CAR T 细胞治疗，所有患者的 CD19 导向 CAR 转导的平均效率为 63.41% ± 14.85%。此外，第二次治疗的 7 名患者的 CD19 导向 CAR T 细胞和 CD19 导向 CAR 基因拷贝的中值峰值高于第一次治疗(P= .0245 和P= .0335，分别)。

　　据报道，2 次 CD19 导向的 CAR T 细胞疗法在转导效率和增殖方面没有差异。关于 AE，患者在 CD19 导向的 CAR T 细胞输注后出现发热，伴或不伴发冷、疲劳、恶心、食欲下降、水肿和低白蛋白血症。案例CRS 在第一轮中为 0 至 2 级，在第二轮 CD19 导向的 CAR T 细胞治疗中为 2 至 4 级。

　　没有患者在首次 CD19 定向 CAR T 细胞治疗中被诊断为免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (ICANS)，但 1 名 MCL 患者在第二次 CD19 定向 CAR T 治疗中被诊断为 2 级 ICANS ——细胞疗法。血液学毒性在首次治疗时分为 1 至 3 级，在 CD19 导向的 CAR T 细胞疗法的第二次治疗中分为 3 和 4 级。“虽然 CRS 分级和血液学毒性分级高于第一次抗 CD19-CAR T 细胞治疗，但第二次抗 CD19-CAR T 细胞治疗相对安全可行，”该研究写道。作者。

　　AE 发生在 CD19 导向的 CAR T 细胞输注后 5 到 7 天;患者在 CD19 导向的 CAR T 细胞输注后 14 至 16 天康复。两名患者通过第二次 CD19 导向的 CAR T 细胞治疗被诊断出革兰氏阴性菌感染。这些患者均通过抗生素和支持治疗治愈。没有患者被诊断为侵袭性真菌病。

　　“我们研究的病例数相对较少，因此需要更多的病例来证实这一结论。依鲁替尼的治疗周期可能对第二次抗 CD19-CAR T 细胞治疗的成功起到重要作用。此外，抗 CD19-CAR T 细胞与依鲁替尼联合的机制以及如何管理更严重的 AE 需要进一步研究，”研究作者总结道。

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