奥拉帕尼/西地尼布与单独西地尼布相比未能显着改善晚期子宫内膜癌的 PFS

　　根据 2 期 NRG-GY012 试验 的数据，虽然奥拉帕尼 (Lynparza) 和西地尼布的组合在复发性、转移性或持续性子宫内膜癌患者中比单独使用西地尼布显示出适度的疗效，但差异无统计学意义。 

　　“在西地尼布‘参考组’中观察到的无进展生存期与 GOG 229 J 一致，并且没有发现新的安全信号。奥拉帕利耐受性良好，但未达到主要终点。根据中期分析，数据监测委员会建议终止该研究组，”Cedars-Sinai 医学中心妇产科助理教授 BJ Rimel 医学博士在数据的虚拟演示中说。

　　在随机化 2 期 NRG-GY012 试验中，研究人员将 109 名患有复发性子宫内膜癌的女性以 1:1:1 的比例随机分配接受口服西地尼布单药治疗(每天 30 毫克;n = 34)或口服奥拉帕尼单药治疗(每天两次 300 毫克;n = 39)，或奥拉帕尼(300 毫克，每天两次)和西地尼布(每天 20 毫克;n = 26)的组合，直到疾病进展。

　　符合条件的患者既往接受过至少 1 次含铂化疗但不超过 2 次化疗，ECOG PS 为 2 或更高;血压控制良好(≤ 140/90 mmHg);并且在过去 3 个月内没有肠梗阻病史，并且能够服用口服药物。允许预先使用生物、激素或免疫疗法进行治疗。此外，患者按组织学分层：浆液性与子宫内膜样。

　　主要终点是无进展生存期(PFS)。次要终点包括总生存期、客观反应率以及安全性和毒性。

　　在西地尼布单药治疗、奥拉帕尼单药治疗和联合治疗组中，中位年龄分别为 64.5 岁(41-79 岁)、69 岁(58-86 岁)和 65 岁(41-86 岁)。总共有 47 名女性 (39.2%) 为浆液性组织学，62 名 (51.7%) 为子宫内膜样病变，8 名 (6.7%) 为混合组织学。Rimel 还指出，12% 的患者是非白人，大多数患者之前只接受过 1 次化疗，只有大约 10% 的患者之前接受过免疫治疗，“但这无疑反映了研究进行的时间。应该指出的是，50% 的患者之前接受过放射治疗，”她说。

　　中位随访时间为 18.3 个月。患者接受了 3 个西地尼布单药治疗周期、2 个奥拉帕尼单药治疗周期和 3.5 个联合方案周期的中位数。

　　Kaplan Meir 估计，西地尼布单药治疗的中位 PFS 为 3.8 个月，奥拉帕尼单药治疗为 2.0 个月，联合治疗为 5.5 个月。比较西地尼布与奥拉帕尼时，单侧P值分层对数秩检验为 0.935(HR，1.45;95% CI，0.91-2.30)。当将西地尼布单药治疗与联合方案进行比较时，它为 0.064(HR，0.7;(95% CI，0.43-1.14)。

　　在西地尼布单药治疗、奥拉帕尼单药治疗和联合治疗组中，进展是分别有 22 (55%)、33 (82.5%) 和 17 (42.5%) 名患者停药的原因，而不良事件导致 10 名患者停药(25%)、5 (12.5%) 和 10 (25%) 名患者。

　　没有报告新的安全信号。西地尼布单药治疗、奥拉帕尼单药治疗和联合治疗组最常见的不良事件 (AE) 是高血压(分别为 35.9% 对 2.5% 对 33.3%)、腹泻(17.9% 对 0% 对 2.6%)、疲劳(10.3% vs. 0% vs. 20.5%)、恶心(2.6% vs. 0% vs. 5.1%)、内分泌(2.6% vs. 0% vs. 5.1%)、VTE(2.6% vs. 10% vs. 5.1%) . 5.1%)、贫血(2.6% vs. 12.5% vs. 2.6%)和发热性中性粒细胞减少症(0% vs. 2.5% vs. 0%)。

　　“正如预期的那样，Cediranib 出现了更多的不良事件，[从试验中] 退出了更多，”Rimel 说。“退出的数据没有显示出明确的模式，一些患者退出 [因为] 次要社会 [问题] 以及生活质量问题。”

　　4 名患者在数据截止时仍在接受联合方案。Rimel 指出，子宫内膜癌患者对二线化疗的反应率约为 10% 至 15%，PFS 约为 3 个月。然而，她补充说，组织学等常见的基因组事件表明，靶向 DNA 修复可能是一种有效的治疗策略。

　　Cediranib 是一种口服多酪氨酸激酶抑制剂，此前已证明对子宫内膜癌患者具有中等疗效，而口服 PARP 抑制剂 olaparib 已被批准用于多种妇科恶性肿瘤。“这两种药物之间的潜在协同作用和先前的数据表明，这种组合在治疗子宫内膜癌方面可能是有效且可耐受的，”Rimel 说。

　　她补充说，该试验正在进行综合生物标志物分析，该试验已被修改为包括额外的 4 个研究组：保留 cediranib 作为参考组、olaparib 加 capivasertib、olaparib 加 durvalumab 和 cediranib 加 durvalumab。

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