索托拉西 (Lumakras) KRAS G12C突变及NSCLC耐药机制

　　从历史上看，KRAS改变在整个肿瘤学领域都具有挑战性。然而，2021 年 5 月 28 日，FDA 批准索托拉西 (Lumakras) 用于治疗既往接受过治疗且肿瘤带有KRASG12C 突变的非小细胞肺癌患者。

　　该批准基于 CodeBreaK 100 2 期试验 的数据。该试验的最新结果表明，在接受免疫疗法和/或化学疗法治疗后出现进展的KRASG12C 突变型 NSCLC患者中，索托拉西诱导了 37.1% 的 ORR。“[索托拉西的批准]当然要求[分子]测试，”哈尔莫斯说。“[KRAS 抑制剂] 是将 [用作] 一线组合 [策略] 的一部分，还是将留在二线设置 [仍然未知]。”

　　考虑到这一点，Sholl 介绍了最后一例 44 岁女性，她有 18 包年的吸烟史，TTF-1 阳性腺癌多灶性肺受累，以及KRASG12C、KEAP1和STK11突变。该患者在使用卡铂/培美曲塞/派姆单抗(Keytruda)、多西他赛和实验性 MEK 抑制剂加 CDK4/6 抑制剂组合后出现进展。

　　该患者参加了评估另一种 KRAS G12C 抑制剂 adagrasib (MRTX849) 的临床试验。Sholl 解释说，她对这种药物产生了良好的反应 15 个月，直到产生耐药性。

　　“KRAS[突变]的可操作性似乎并不取决于共突变或免疫生物标志物状态。[我们] 可以自信地将 [sotorasib 或潜在的 adagrasib] 用于 [我们的]KRASG12C 阳性患者。[这些药剂] 的毒性特征略有不同，因此拥有 2 种药剂会很好，这样我们就可以为合适的患者量身定制合适的药物，”Halmos 补充道。

　　尽管 KRAS G12C 抑制剂取得了进展，但耐药性仍然是一个挑战。肖尔说，在这位 44 岁的患者中，在重复测试时观察到了多个获得性突变，包括KRASY96C 改变。“事实证明，在对 [KRAS] 蛋白不同部分的改变进行建模的研究中，该位点的改变实际上会干扰 G12C 抑制剂的活性，”Sholl 说。

　　此外，发表在《新英格兰医学杂志》上的一项研究报告称，在 45% 的肺 (n = 27)、结直肠 (n = 10) 和阑尾 (n = 1) 患者中确定了对 KRAS G12C 抑制剂耐药的假定机制。 ) 接受阿达格拉西治疗的癌症。在这些患者中，18% 有多种重合机制。“也许这说明了肿瘤内多个克隆在承受这种压力时的进化，”Sholl 假设。

　　Halmos 说，了解和克服获得性耐药也是关于 osimertinib (Tagrisso) 在EGFR突变的 NSCLC患者中进行的研究的一个领域。新兴药物，如 HER3 靶向抗体药物偶联物 (ADC) patritumab deruxtecan 以及 amivantamab 和 lazertinib 的组合，已证明对治疗奥希替尼耐药的 NSCLC 患者有效。

　　Sholl 总结说，随着新的可操作靶标(例如NRG1融合和ERBB2突变)的出现，需要同时进行基于组织和基于液体的分子检测来了解整个肺癌领域耐药机制的异质性。

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