对于CLL 的一线治疗：什么是最好的？

　　慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 的治疗范式已经扩展到超越了 BTK 抑制剂的持续治疗，增加了维奈托克(Venclexta) 加 obinutuzumab (Gazyva) 的限时方案。她补充说，一些实验组合也在探索中，这可能有助于进一步提高某些患者亚群的无进展生存期 (PFS)。

　　“持续治疗对希望尽量减少就诊次数的老年患者很有吸引力。依鲁替尼 [Imbruvica] 具有显着的毒性，尤其是在老年患者中，但第二代共价 BTK 抑制剂显示出改善的安全性，”布朗指出。“一些数据表明，对于患有p53异常疾病的患者，使用 BTK 抑制剂的持续治疗可能优于限时的 维奈托克/obinutuzumab，但限时治疗对年轻患者、自付费用高的患者很有吸引力，并且也许对于那些患有IGHV突变疾病的人来说，因为他们可能会获得特别持久的缓解。”

　　Brown 表示，由 BTK 抑制剂和 BCL-2 抑制剂组成的新组合或在 BTK 抑制剂和 BCL-2 抑制剂中加入抗 CD20 药物是否会改善 PFS 与 维奈托克/obinutuzumab 相比，这个问题仍未得到解答。在第25届国际血液系统恶性肿瘤年会上发表的演讲中，丹娜法伯癌症研究所 CLL 中心主任、哈佛医学院医学教授布朗进一步讨论了 CLL 患者一线治疗的关键进展。

       依鲁替尼的好处

　　依鲁替尼是可获得最长随访数据的 BTK 抑制剂。来自 2 期 RESONATE-2 试验 的五年随访数据比较一线依鲁替尼与苯丁酸氮芥治疗 CLL/小淋巴细胞淋巴瘤 (SLL) 患者，显示 BTK 抑制剂可实现 PFS 和总生存期 (OS) 益处被维持。

　　5 年时，研究组和对照组的 PFS 估计值分别为 70% 和 12%(风险比 [HR]，0.146;95% CI，0.098-0.218);估计的 5 年 OS 率分别为 83% 和 68%(HR，0.450;95% CI，0.266-0.761)。“然而，41% 的患者停药主要是由于不良反应 [AE]，”布朗指出。在另一项 3 期试验  中，研究人员在初治 CLL 患者中比较了依鲁替尼与利妥昔单抗 (Rituxan)/苯达莫司汀和依鲁替尼/利妥昔单抗等方案。依鲁替尼和依鲁替尼/利妥昔单抗组的估计 24 个月 PFS 率相当，分别为 87%(95% CI，81%-92%)和 88%(95% CI，81%-92%)。3

　　“添加利妥昔单抗没有任何好处，而且它们在 PFS 方面都明显优于 BR，”布朗指出。“虽然这主要是由高风险IGHV 未突变人群的结果驱动的。”

　　同样，在 3 期 ECOG-E1912 试验 中，未经治疗的 CLL/SLL 患者被随机分配在依鲁替尼/利妥昔单抗和氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗 (FCR) 之间，并且前一种方案被证明可显着改善 PFS后一种方案。研究组和对照组中 IGHV 未突变患者的 3 年 PFS 率分别为 89% 和 65%(HR，0.28;95% CI，0.17-0.48;P<.0001)。4在患有IGHV突变疾病的患者中没有观察到 PFS 的统计学显着差异(P=.086)。

　　“我们确实知道，低风险、年轻、健康的人群可能会经历 FCR 延长的 PFS，如德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心、德国随机试验和意大利研究人员的长期随访数据所示。回顾性研究，”布朗说。“55% 的IGHV突变疾病患者在治疗后 12 年仍处于缓解状态。”

　　为了巩固 FCR 所获得的益处，研究人员决定评估将依鲁替尼添加到年轻、未接受过治疗的 CLL 患者的治疗方案中，作为单臂、多中心、2 期试验 (NCT02251548) 的一部分。5骨髓中检测不到微小残留病 (MRD) 的最佳反应在 84% 的患者中实现，包括所有风险组。

　　“该方案的耐受性良好，”布朗指出。“伊布替尼联合 FCR 和 obinutuzumab 也获得了类似的数据。尽管我们正在等待长期 PFS 数据，但根据 MRD 成就，所有 [方案] 对年轻、健康的IGHV突变疾病患者都非常有效，这比单独的 FCR 更好。”

       使用第二代 BTK 抑制剂提高安全性？

　　尽管依鲁替尼已在该患者群体中证明了生存获益，但它并非没有毒性。为了改善这些益处，acalabrutinib (Calquence) 和 zanubrutinib (Brukinsa) 等下一代 BTK 抑制剂已进入治疗领域。“[这些药物]比依鲁替尼的特异性要高得多，”布朗指出。“Zanubrutinib 是中间体，acalabrutinib 是 3 种共价 BTK 抑制剂中最具特异性的。”

　　ACE-CL-001 2 期试验  的成熟结果显示，在初治 CLL 患者队列中，acalabrutinib 的 48 个月无事件生存 (EFS) 率为 90%(95% CI，82 %-94%)。6“重要的是，这里的 EFS 包括因 AE 停药，”Brown 指出。“事实上，只有 6% 的患者因 AE 停药，大多数患者仍在服药，这对于持续 BTK 抑制的最长期缓解很重要。”

　　在 ELEVATE-TN 3 期试验  中，研究人员在患有初治 CLL 的老年患者中检查了 acalabrutinib、acalabrutinib/obinutuzumab 和 obinutuzumab/苯丁酸氮芥。在中位随访 28.3 个月时，根据独立审查委员会的评估，与接受 obinutuzumab/苯丁酸氮芥的队列相比，单独接受 BTK 抑制剂或联合 obinutuzumab 的队列 PFS 显着改善，HR 为 0.20(P< .0001)、0.10 (P<.0001) 和 0.49。7

　　3 期 ELEVATE-RR 试验的高水平结果显示，第二代 BTK 抑制剂达到了非劣效 PFS 的主要终点，该试验在先前接受过治疗的高危 CLL 患者中比较了阿卡布替尼和依鲁替尼。依鲁替尼。8此外，与依鲁替尼相比，acalabrutinib 的房颤发生率在统计学上显着降低。“我们还没有看到数据，并期待在今年晚些时候了解更多信息，”布朗说。

　　Zanubrutinib 还在前线和复发/难治环境中的临床试验中进行探索。3 期 SEQUOIA 试验 (BGB-3111-3304; NCT03336333) 的 C 组数据显示，在 CLL 和 17p 缺失患者中，zanubrutinib 的最佳总体缓解率 (ORR) 为 94.5%(95% CI，88.4%-98.0) %)。9在该亚组中使用新一代 BTK 抑制剂的 18 个月 PFS 率为 90.6%(95% CI，83.3%-94.9%)。

　　在华氏巨球蛋白血症患者的 3 期 ASPEN 试验 (NCT03053440) 中，Zanubrutinib 与依鲁替尼进行了头对头比较。10在中位随访 19.4 个月时，结果表明，zanubrutinib 与依鲁替尼相比，房颤发生率要低得多，分别为 2% 和 15%。“还观察到 [使用 zanubrutinib] 改善高血压、水肿和挫伤的趋势，”布朗指出。“使用 zanubrutinib 可以看到更多的中性粒细胞减少症，但通常可以通过生长因子轻松控制。”

　　Brown 补充说，这些药物也在一项针对复发性 CLL 患者的头对头试验中进行探索。

       限时治疗

　　来自第 3 期 CLL14 试验 (NCT02242942) 的数据显示，与 obinutuzumab/苯丁酸氮芥相比，维奈托克 和 obinutuzumab 的组合使初治 CLL 和共存疾病患者的疾病进展或死亡风险降低了 67%(HR，0.33;95 % CI，0.25-0.45;P<.0001)。11该数据导致FDA 于 2019 年 5 月批准双联药物用于该人群。研究组和对照组的 4 年 PFS 率分别为 74.0% 和 35.4%。

　　治疗结束时，联合用药的外周血 MRD 检测不到率为 74%，而骨髓中为 57%。在 18 个月的随访中，外周血中 维奈托克/obinutuzumab 检测不到的 MRD 率为 47%。

　　“许多研究表明，具有 CLL 和高风险特征的患者具有更高的 MRD 增长率，这与我们在化学免疫疗法时代看到的情况并无不同，在化学免疫疗法时代，获得无法检测到的 MRD 的患者，例如，未突变的IGHV经历了与突变的IGHV患者相比，复发更常见、更迅速，我们看到他们的缓解期非常长，”布朗解释说。

　　该试验的其他数据表明，与未突变的患者相比，使用 venetoclax/obinutuzumab 治疗 1 年后，IGHV突变的患者具有更好的 PFS。12“这并不意味着对于未突变的IGHV患者来说，这不一定是一种好的治疗方法，”布朗指出。“如果他们在治疗后获得长期缓解，那仍然是一个巨大的好处。”

       探索中的新组合

　　在一项 2 期试验  中，研究人员在先前未经治疗的高风险老年 CLL 患者中评估了依鲁替尼和维奈托克的组合。在接受长达 24 个月的治疗后，在 18 个治疗周期后，骨髓中检测不到 MRD 的率为 69%。

　　该组合还在 2 期 CAPTIVATE 试验 中对先前未经治疗的 CLL/SLL 患者进行了检查。在这里，患者接受了 3 个月的伊布替尼导入，然后接受了 12 个月的 伊布替尼/维奈托克。14在治疗结束时，确认为检测不到 MRD 的患者被随机分配到继续依鲁替尼或停止治疗;确诊 MRD 的患者随机接受依鲁替尼 / 维奈托克治疗或继续单药依鲁替尼治疗。该试验的主要终点是随机分配到依鲁替尼与安慰剂组的确诊为检测不到 MRD 的患者的 1 年无病生存 (DFS) 率。

　　在确诊为检测不到 MRD 的患者中，依鲁替尼 (n = 43) 的 30 个月 PFS 率为 100%，而安慰剂为 95.3% (n = 43)。在未确诊、检测不到 MRD 的患者中，依鲁替尼/维奈托克 (n = 32) 的 30 个月 PFS 率为 96.7%，而依鲁替尼 (n = 31) 为 95.2%。确诊为检测不到 MRD 的患者的 1 年 DFS 率为 100%，依鲁替尼组为 100%，安慰剂组为 95.3% (P= .1475)。

　　作为 2 期试验 (NCT02427451) 的一部分，在初治 (n = 25) 或复发/难治性 CLL 患者 (n = 25) 中评估了由 obinutuzumab、依鲁替尼和 venetoclax 组成的新型三联疗法。1556% 未接受过治疗的患者 MRD 检测不到，而复发/难治性疾病患者的这一比例为 44%。“显然，这比 2 种药物方案更好，”布朗指出。

　　三年随访数据表明，三胞胎在 36 个月时的 PFS 率在两个亚组中均为 95%。在 36 个月时，初治患者的 OS 率为 95%，而复发/难治性疾病患者的 OS 率为 100%。“在未接受治疗的队列中，这可能不那么显着，但在复发/难治性队列中，这在持久性方面相当显着，”布朗说。

　　在另一项 2 期试验 (NCT03580928) 中，研究人员检查了另一种由 acalabrutinib、venetoclax 和 obinutuzumab 组成的三联疗法，作为 37 名 CLL 患者的一线治疗。16在第 16个周期，骨髓中检测不到 MRD 的率为 75.0%，而血液中为 87.5%。“这是非常高的，”布朗说。“随访时间还不够长，无法对 PFS 发表评论。”

　　在 BOVen 2 期试验 (NCT03824483) 中，正在对未经治疗的 CLL 患者评估 zanubrutinib、obinutuzumab 和 venetoclax 的组合。17“这实际上是 MRD 指导的治疗。有趣的是，大多数患者确实迅速达到了检测不到的 MRD，事实上，在平均 10 个月后就停止了治疗，”布朗总结道。“他们接受治疗的持续时间比大多数其他研究短。看看这将如何影响 PFS 会很有趣。”

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