KRAS G12C+ CRC 中的 Adagrasib/Cetuximab 组合正在探索中

　　根据一份报告，在国际 3 期 KRYSTAL-10 研究 (NCT04793958) 中，adagrasib (MRTX849) 和西妥昔单抗 (Erbitux) 的组合正在对先前治疗过的晚期KRASG12C 突变型结直肠癌 (CRC) 患者进行研究在 2021 年欧洲肿瘤内科学会胃肠癌世界大会上。

　　先前的研究结果表明，KRASG12C 抑制剂对预先治疗的KRASG12C 突变 CRC患者具有临床活性。Adagrasib 是该突变的共价抑制剂，可不可逆地选择性结合KRASG12C 并将其锁定在非活性的 GDP 结合状态。与野生型KRAS相比，该药物对突变型 KRAS G12C 蛋白具有高度选择性，并具有良好的药代动力学 (PK) 特性，例如广泛的组织分布、口服生物利用度和长半衰期。

　　此前，adagrasib 单药治疗的 1/2 期 KRYSTAL-1 试验 (NCT03785249) 在多种具有KRASG12C 突变的肿瘤类型中显示出初步的抗肿瘤活性和可耐受的安全性。这些数据包括接受过大量预处理的 CRC 患者。患者每天两次接受 600 mg adagrasib 治疗。

　　在 KRYSTAL-1 中，18 名 (17%) 预先治疗过的 CRC 患者中有 3 名患者具有已确认的客观缓解率 (ORR)。14例(78%)患者病情稳定，疾病控制率为94%。

　　对来自该早期试验的 110 名患者进行的安全性分析表明，阿达格拉西布的 3 级或 4 级治疗相关不良事件 (TRAE) 的发生率较低，耐受性良好。恶心、腹泻、呕吐和疲劳是最常见的 TRAE。

　　使用 adagrasib 加西妥昔单抗(一种 EGFR 抑制剂)对源自患者的异种移植模型的研究导致深度、持久的退化。这些人类异种移植小鼠模型表明阿达格昔布和西妥昔单抗具有协同活性，因为与作为单一药物的任一种药物相比，它导致抗肿瘤活性增加和更持久的肿瘤消退。研究人员写道，这种组合可能会增强对 KRAS 依赖性信号的抑制或克服适应性反馈并改善临床结果。

　　在 KRYSTAL-10 试验中，约 420 名既往接受过治疗的晚期 CRC 和KRASG12C 突变患者将按 1:1 的比例随机分配至 600 mg 每天两次口服阿达格西布加每 2 周一次静脉注射西妥昔单抗 500 mg/m2与化疗联合 FOLFIRI(叶酸酸、氟尿嘧啶、伊立替康)或改良的 FOLFOX6(亚叶酸、氟尿嘧啶、奥沙利铂)。患者将按地区、美国和加拿大与其他国家、以及开始一线治疗后疾病进展的时间(少于 6 个月与 6 个月或更长时间)进行分层。

　　主要终点是无进展生存期和总生存期。次要终点包括安全性、根据 RECIST 1.1 的 ORR、反应持续时间、1 年生存率、adagrasib 的血浆 PK 参数和患者报告的结果。肿瘤组织和循环肿瘤 DNA 中的基因改变和无进展生存有 2 个探索性终点 2。

　　患者必须有可用的原发性或转移性肿瘤标本，无论是存档的还是新获得的，用于KRASG12C 突变状态的中心实验室检测。在晚期疾病情况下，他们还必须接受含奥沙利铂或伊立替康的基于氟嘧啶的化疗方案的一线治疗，并在治疗期间或治疗后进行放射学记录的疾病进展;在转移性环境中，维持治疗不被视为单独的方案，在完成辅助治疗后 6 个月内出现疾病复发的患者有资格参加试验。根据 RECIST 1.1，ECOG 体能状态为 0 或 1，器官功能充足，存在可评估或可测量的疾病。

　　那些在 CRC 的辅助和/或后期治疗环境中接受过KRASG12C 靶向药物、西妥昔单抗或帕尼单抗的抗 EGFR 抗体，或基于奥沙利铂和伊立替康的方案的患者不符合 KRYSTAL-10 的条件。活动性脑转移患者也不符合条件。然而，那些脑转移得到充分治疗且神经系统稳定的人被允许参加试验。

　　每 8 周，将从随机分组开始进行肿瘤评估，直到研究人员记录到客观的疾病进展或随后的抗癌治疗已经启动。该试验正在 34 个国家的约 300 个全球站点进行。患者目前正在 KRYSTAL-10 上登记。

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