FDA 接受 索凡替尼（Surufatinib） 用于晚期神经内分泌肿瘤的 NDA

　　FDA 已接受索凡替尼的新药申请( NDA )作为胰腺和胰腺外神经内分泌肿瘤( NET )患者的潜在治疗选择。该申请得到了在中国 NETs 患者中进行的 3 期 SANET-p (NCT02589821) 和 SANET-ep (NCT02588170) 试验的结果，以及在胰腺和胰腺癌患者中进行的美国研究 (NCT02549937) 的数据的支持。非胰腺 NET。FDA 计划在 2022 年 4 月 30 日之前根据《处方药用户收费法》对申请做出决定。

　　“随着我们扩大全球业务并致力于将我们的创新肿瘤药物用于全球 [患有] 癌症的患者，索凡替尼在美国的 NDA 申请接受是 HUTCHMED 的一项重大成就，”医学博士、工商管理硕士、董事总经理和HUTCHMED 国际公司的首席医疗官在一份新闻稿中说。“ FDA 对 NDA 的接受突显了该提交包的临床价值以及为美国的 [患有] NET 的患者提供更多治疗选择的重要性。”

　　在 SANET-p 中，共有 172 名患有进行性、晚期、分化良好的胰腺 NET 的成年患者以 2:1 的比例随机接受每日剂量为 300 mg 的口服索凡替尼(n = 113)或安慰剂(n = 59)，其中 4 -周治疗周期。2患者的 ECOG 体能状态需要为 0 到 1，并且已经在多达 2 种类型的先前系统性治疗方案中出现进展。该试验的主要终点是意向治疗 (ITT) 人群中每个研究者评估的无进展生存期 (PFS)。

　　研究组和对照组的中位随访时间分别为 19.3 个月(95% CI，9.3-19.4)和 11.1 个月(95% CI，5.7-35.9)。结果显示，每次研究者评估的中位 PFS 为 10.9 个月(95% CI，7.5-13.8)与安慰剂相比为 3.7 个月(95% CI，2.8-5.6)(HR，0.49;95% CI，0.32-0.76;P= .0011)。由于试验在中期分析时符合提前停止标准，独立数据监测委员会建议终止。

　　盲法独​​立影像审查委员会 (BIIRC) 对 PFS 的支持性分析表明，在研究组和对照组中，中位 PFS 为 13.9 个月(95% CI，11.0-24.9)和 4.6 个月(95% CI，3.6-7.4) )，分别为 (HR, 0.34; 95% CI, 0.21-0.55;P<.0001)。

　　15 名患者被排除在临时 ITT 组以获得最佳总体反应：9 名患者来自索凡替尼组，6 名患者来自安慰剂组。这些患者正在接受治疗，但尚未进行基线后肿瘤评估。根据研究者的评估，索凡替尼组 19% 的患者 (n = 20/104) 和安慰剂组 2% 的患者 (n = 1/53) 对治疗产生部分反应 (PR);这转化为这些组的客观缓解率 (ORR) 分别为 19%(95% CI，12%-28%)和 2%(95% CI，0%-10%)(P= .0021)。每个 BIICR 评估的总体反应证明是可比的。

　　在调查组和对照组中，疾病控制率 (DCR) 分别为 81%(95% CI，72%-88%)和 66%(95% CI，52%-79%)(优势比，2.1; 95% CI，0.9-4.8;P= .077)。索凡替尼的反应时间 (TTR) 为 3.8 个月(95% CI，2.3-7.3)，反应持续时间 (DOR) 为 7.4 个月(95% CI，3.7 – 不可计算)。此外，根据研究者的评估，接受索凡替尼治疗的 104 名患者中有 84% 的患者出现肿瘤缩小，而接受安慰剂的 53 名患者中有 40% 的患者出现肿瘤缩小。与基线相比，68% 的研究组和 15% 的对照组经历了超过 10% 的收缩。

　　在接受索凡替尼治疗的 113 名患者和接受安慰剂的 59 名患者中，最常见的 3 级或更高级别的治疗相关不良反应 (TRAE) 包括高血压(38% 对 7%)、蛋白尿(10% 对 2%)和高甘油三酯血症(7%)与 0%)。调查组和对照组中分别有 22% 和 7% 的人经历了严重的 TRAE。在 surufatinib 组中观察到 3 例治疗中死亡，而在安慰剂组中观察到 1 例。

　　在 SANET-ep 中，共有 198 名患有不可切除或转移性、分化良好、胰腺外 NET 的患者以 2:1 的比例随机接受每天 300 mg 的口服索凡替尼(n = 129)或匹配的安慰剂(n = 69)。3患者的 ECOG 体能状态需要为 0 或 1，并且必须在不超过 2 种先前的全身治疗方案中取得进展。试验的主要终点是每个研究者评估的 PFS。

　　研究组和对照组的中位随访时间分别为 13.8 个月(95% CI，11.1-16.7)和 16.6 个月(95% CI，9.2-不可计算)。结果表明，研究人员评估的索凡替尼中位 PFS 为 9.2 个月(95% CI，7.4-11.1)，而安慰剂组为 3.8 个月(95% CI，3.7-5.7)(HR，0.33;95% CI，0.22-0.50) ;P<.0001)。由于试验在中期分析时符合提前终止标准，因此根据独立数据监测委员会的建议提前终止了研究。

　　BIIRC 评估 PFS 的支持性分析显示，索凡替尼组和安慰剂组的中位 PFS 分别为 7.4 个月(95% CI，5.6-9.3)和 3.9 个月(95% CI，3.7-5.8)(HR，0.66;95 % CI，0.44-0.98;P=.037)。八名患者未包括在临时 ITT 集中;其中 3 名患者在 surufatinib 队列中，5 名在安慰剂队列中。尽管这些患者正在接受治疗，但他们并未进行基线后肿瘤评估。在该组中，接受 surufatinib (n = 126) 的 13 名患者与没有接受安慰剂的患者相比，根据研究者的评估获得了 PR;这分别转化为 10% (95% CI, 5.6%-17.0%) 和 0% (P=.0051) 的 ORR。

　　在调查组和对照组中，DCR 分别为 87%(95% CI，79.3%-91.9%)和 66%(95% CI，52.7%-77.1%)(优势比，3.3;95% CI，1.5 -7.3)。索凡替尼的 TTR 为 3.7 个月(95% CI，1.8-5.5)，DOR 为 5.6 个月(95% CI，2.0-17.5)。

　　此外，根据研究者的评估，接受索凡替尼治疗的 126 名患者中有 63% 的患者出现肿瘤缩小，而接受安慰剂的 64 名患者中有 22% 的患者出现肿瘤缩小。与基线相比，36% 的研究组和 3% 的对照组收缩超过 10%。关于安全性，接受索凡替尼(n = 129)或安慰剂(n = 68)的患者最常见的 3 级或更高 TRAE 包括高血压(36% 对 13%)和蛋白尿(19% 对 0%)。调查组和对照组中分别有 25% 和 13% 的人经历了严重的 TRAE。3 名接受索凡替尼的患者和 1 名接受安慰剂的患者发生了与治疗相关的死亡。

　　最后，进行了 1 期剂量递增和扩展试验，以检查和确认索凡替尼在美国的安全性和有效性。4在 2021 年 ASCO 年会上，试验的剂量递增部分已经完成，推荐的 2 期剂量确定为 300 毫克，与之前研究中评估的相同。

　　研究的剂量扩展部分招募了 32 名经过大量预处理的进展性 NET 患者;其中包括 16 名胰腺外疾病患者和 16 名胰腺疾病患者。该试验的主要终点是每个研究者评估的 11 个月的 PFS 率。值得注意的是，65.6% 的患者曾接受过 3 种或更多的先前治疗。在胰腺外和胰腺亚组中接受的中位治疗线分别为 2(范围，2-5)和 4(范围，1-8)。

　　在 2020 年 6 月 30 日的数据截止日期，总人群的中位 PFS 为 11.499 个月(95% CI，6.472-17.478)。在胰腺外亚组中，中位 PFS 也是 11.499(95% CI，6.472-11.499)，在胰腺亚组中为 15.179(95% CI，5.191-未达到)。总体人群以及胰腺外和胰腺亚组的 11 个月 PFS 率为 55.6%(95% CI，32.2%-73.7%)、51.1%(95% CI，12.8%-80.3%)和 57.4% (95% CI，28.7%-78.2%)，分别。

　　在总体人群中使用索凡替尼实现的 ORR 为 12.5%(95% CI，3.5%-29.0%);在胰腺外和胰腺亚组中，ORR 分别为 6.3%(95% CI，0.2%-30.2%)和 18.8%(95% CI，4.0%-45.6%)。总体 DCR 为 90.6%(95% CI，75.0%-98.0%)。

　　据 HUTCHMED 称，提交给 FDA 的数据包还将用于向欧洲药品管理局提交上市许可申请。

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